Lyell Immunopharma, Inc. a présenté de nouvelles données non cliniques lors de la 38e réunion annuelle de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) sur les innovations conçues pour raccourcir la fabrication des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), LYL119, son produit candidat CAR T cell de deuxième génération ciblant ROR1, ainsi que des données sur les nouvelles technologies et la conception de ses deux essais cliniques en cours. Nouvelles données non cliniques sur LYL119, innovation dans la fabrication et nouvelles technologies : Quatre présentations mettent en lumière de nouvelles données non cliniques issues du portefeuille de produits et des programmes de recherche de Lyell, notamment : Le nouveau protocole de fabrication Epi-R ? P2 de Lyell afin de raccourcir le délai de livraison du produit TIL aux patients ; de nouvelles données non cliniques sur LYL119, la thérapie CAR T de deuxième génération de Lyell ciblant ROR1 ; une nouvelle technologie développée dans le cadre d'une collaboration entre Lyell et Outpace pour permettre une activité IL-12 limitée aux tumeurs afin d'améliorer les thérapies à base de cellules T pour les tumeurs solides ; et la technologie de rajeunissement de Lyell qui a démontré son potentiel pour inverser l'horloge épigénétique afin de générer des cellules T plus souches avec un âge épigénétique réduit et une capacité de prolifération améliorée. Une présentation intitulée Epi-R P2 protocol produces a scalable polyclonal TIL product with a greater expansion success rate across hot and cold tumors in short culture time met en évidence le protocole de fabrication Epi-R P2 de Lyell qui réduit le temps de fabrication des TIL tout en maintenant le rendement souhaité, le phénotype de la tige et la rétention des clones réactifs à la tumeur.

Le temps de production actuel des TIL est d'environ quatre à six semaines. La littérature suggère qu'une durée de culture plus courte est associée à une amélioration de la qualité et de la fonctionnalité des cellules et à des résultats cliniques positifs chez les patients atteints de mélanome métastatique. Les protocoles de fabrication Epi-R de Lyell sont conçus pour générer des populations de TIL ayant des propriétés semblables à celles des souches, ce qui pourrait améliorer l'activité antitumorale.

Epi-R P2 est un procédé amélioré de fabrication de TIL qui réduit la durée de culture des TIL à moins de trois semaines sans affecter la qualité des TIL. De nouvelles données non cliniques sur LYL119, la thérapie CAR T de deuxième génération de Lyell ciblant ROR1, sont mises en évidence dans une présentation intitulée Preclinical development of LYL119, a ROR1-targeted CAR T-cell product incorporating four novel T-cell reprogramming technologies to overcome barriers to effective cell therapy for solid tumors (Développement préclinique de LYL119, un produit CAR T ciblant ROR1 incorporant quatre nouvelles technologies de reprogrammation des cellules T afin de surmonter les obstacles à une thérapie cellulaire efficace pour les tumeurs solides). LYL119 incorpore quatre des technologies complémentaires et superposables de reprogrammation des cellules T de Lyell pour créer de puissantes cellules CAR T ciblées sur ROR1 et dotées d'une fonction durable.

Dans cette étude, LYL119 a démontré une cytotoxicité supérieure et une production soutenue de cytokines lors de stimulations antigéniques répétées par rapport à divers contrôles dépourvus d'une ou plusieurs technologies de reprogrammation et a montré une solide efficacité antitumorale in vivo dans un modèle de xénogreffe de tumeur chez la souris à de très faibles doses de cellules. Une présentation intitulée "Protein design and inducible expression allow context-dependent, localized IL-12 activity to enhance solid tumor T cell therapies" met en lumière une technologie innovante d'IL-12 limitée aux tumeurs (trIL-12) qui permet une stimulation puissante de l'IL-12 sur le site de la tumeur tout en évitant une exposition systémique. L'IL-12 est une cytokine immunostimulante qui peut induire une puissante activité antitumorale, mais il a été démontré que l'administration systémique d'IL-12 entraînait une grave toxicité chez les patients.

trIL-12 a été conçu en s'appuyant sur la technologie OutSmart ? d'Outpace, qui permet d'auto-inactiver rapidement l'IL-12 après sa sécrétion inductible par des cellules T modifiées, dans le but de délivrer localement et en toute sécurité l'activité de l'IL-12. trIL-12 est développé dans le cadre d'une collaboration entre Lyell et Outpace, dans le but d'améliorer l'efficacité des thérapies à base de cellules T tout en conservant un profil de sécurité favorable.

Une présentation intitulée Rejuvenation of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) through Partial Reprogramming décrit la technologie de rajeunissement de Lyell qui a démontré le potentiel de remonter l'horloge épigénétique pour générer des cellules T plus souches avec un âge épigénétique réduit et une capacité de prolifération améliorée. Des études publiées précédemment ont démontré le déclin de la fonction des cellules T avec l'âge. Ces nouvelles données non cliniques montrent que les cellules TIL rajeunies par la technologie de Lyell conservent un large répertoire de TCR et démontrent une fonction améliorée des cellules T et des propriétés antitumorales.

Essais cliniques en cours : Deux autres présentations mettent en lumière la conception de deux essais cliniques de phase 1 en cours chez Lyell. Une présentation intitulée Phase 1 trial of LYL797, a ROR1-targeted CAR T-cell therapy enhanced with genetic and epigenetic reprogramming, in advanced triple-negative breast cancer (TNBC) and non-small cell lung cancer (NSCLC) décrit la conception de cet essai de phase 1 à doses croissantes et à expansion de dose chez des patients atteints de TNBC et NSCLC réfractaires récidivants et positifs au ROR1. Une présentation intitulée Phase 1 trial of LYL845, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy enhanced with epigenetic reprogramming, for the treatment of advanced solid tumors décrit la conception de cet essai de phase 1 avec augmentation de la dose et expansion de la dose dans des tumeurs solides avancées, y compris le mélanome avancé, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer colorectal.