Lyell Immunopharma, Inc. présente des données précliniques lors de la 37e réunion annuelle de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) sur ses produits candidats et ses nouvelles technologies de reprogrammation génétique et épigénétique. Cela inclut de nouvelles recherches précliniques sur le potentiel de générer des cellules T plus puissantes pour fournir des fonctions anti-tumorales durables contre certains cancers agressifs à tumeurs solides. La première présentation, intitulée "La technologie Epi-Ro produit un produit TIL polyclonal (LYL845) avec un plus grand taux de réussite d'expansion dans les tumeurs chaudes et froides, un phénotype de produit amélioré et le maintien de la diversité des TCR", montre la capacité de la technologie Epi-R à étendre avec succès les TIL dans trois types de tumeurs par rapport au processus standard (contrôle).

Dans cette étude, l'expansion des TIL avec la technologie Epi-R a donné lieu à un taux de réussite de 100 % contre 70 % avec le contrôle, y compris des échantillons de tumeurs prélevés chez des patients atteints de mélanome ayant reçu un inhibiteur de point de contrôle. L'étude inclut également des échantillons de tumeurs colorectales qui ont été considérés comme plus difficiles à étendre avec les processus standard.

De plus, dans cette étude, la technologie Epi-R a donné un produit (LYL845) avec une plus grande proportion de cellules T CD8+ et enrichi en cellules T avec des profils de type souche, une meilleure aptitude métabolique et une polyclonalité préservée par rapport aux TIL de contrôle. Ces qualités ont été liées à la fonctionnalité anti-tumorale et à l'amélioration des résultats lors d'essais cliniques précédents sur les TIL. La deuxième présentation, intitulée "La technologie Epi-R produit un produit TIL polyclonal (LYL845) avec divers clones réactifs aux tumeurs qui ont des qualités de type souche et une fonction anti-tumorale", met en évidence des analyses bioinformatiques démontrant que les produits LYL845 développés à l'aide de la technologie Epi-R étaient hautement polyclonaux et conservaient des clones réactifs aux tumeurs putatifs avec un caractère souche accru et des gènes associés à l'épuisement réduits par rapport aux produits TIL dérivés du processus standard.

De plus, les réactivités spécifiques aux tumeurs de LYL845 ont été confirmées, et les fonctions anti-tumorales, y compris les activités cytolytiques et la sécrétion de cytokines dépendantes de la dose, dans des essais de co-culture spécifiques aux cellules tumorales ont été démontrées. Deux présentations décrivent des données précliniques sur les nouvelles technologies de reprogrammation empilables de Lyell u NR4A3 knockout et Stim-Ro u incorporées dans LYL119, un produit candidat CAR T-cell de deuxième génération ciblant ROR1. Un résumé intitulé oNR4A3 gene editing and c-Jun overexpression synergize to limit exhaustion and enhance functional activity of ROR1 CAR T cells in vitro and in vivoo qui sera présenté le jeudi 10 novembre démontre que la combinaison de deux technologies génétiques, le knockout NR4A3 et la surexpression de c-Jun, permet de limiter l'épuisement et d'améliorer l'activité fonctionnelle des cellules T CAR ROR1.

10 démontre que la combinaison de deux technologies de reprogrammation génétique, le knockout du gène NR4A3 et la surexpression de c-Jun, améliore l'activité fonctionnelle des cellules T ROR1 CAR. Ceci est démontré par des niveaux plus élevés de production de cytokines, une persistance accrue des cellules T CAR et une réduction de l'expression de surface des récepteurs inhibiteurs après une stimulation antigénique répétitive, ainsi qu'une amélioration significative du contrôle des tumeurs in vivo (résumé n° 243).

NR4A3 et c-Jun fonctionnent tous deux au sein de la voie du facteur de transcription de la protéine activatrice 1 (AP-1), qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction des cellules T. Cette nouvelle recherche renforce l'hypothèse selon laquelle la reprogrammation de la voie du facteur de transcription AP-1 dans les cellules T pourrait retarder l'épuisement et améliorer la fonction anti-tumorale. Lyell prévoit d'incorporer ces deux technologies de reprogrammation génétique empilables dans son nouveau produit candidat, LYL119, actuellement en développement préclinique.

Un résumé intitulé oEngineering potent CAR T-cell therapies by controlling T-cell activation signaling parameters using the Stim-Ro technology, a programmable synthetic cell-signaling platformo présenté le 11 novembre 2022 décrit Stim-R, la nouvelle technologie de reprogrammation épigénétique de Lyell. Stim-R est une imitation de cellule synthétique qui permet de présenter avec précision des molécules de signalisation afin de générer des réseaux de divers produits de cellules CAR T ciblés par ROR1 (Abstract No.

252). Cette recherche démontre que Stim-R génère de puissants produits de cellules T CAR présentant une polyfonctionnalité, une persistance et une activité antitumorale accrues, ainsi qu'un épuisement réduit après une stimulation répétée de l'antigène in vitro. Ces cellules ont également montré une plus grande prolifération et persistance des cellules T CAR in vivo, ainsi qu'un meilleur contrôle des tumeurs.

Lyell prévoit également d'incorporer cette technologie dans LYL119.