Medigene AG a présenté des données montrant une activité significativement accrue des cellules T lors de la combinaison de la protéine de commutation costimulatrice PD1-41BB (CSP) avec des récepteurs de cellules T recombinants (rTCR), non seulement lorsqu'ils sont dirigés contre l'antigène cancer-testicule (CTA) New York esophageal squamous cell carcinoma-1 (NY-ESO-1)/L Antigen Family Member-1a (LAGE-1a), mais aussi, présenté ici pour la première fois, contre le néoantigène mutant Kirsten rat sarcoma virus (mKRAS) G12V lors du congrès ESMO 2023 qui s'est tenu du 20 au 24 octobre 2023 à Madrid, en Espagne. Dans le microenvironnement des tumeurs solides, la fonctionnalité des cellules T est fortement entravée par l'expression du ligand 1 de la mort cellulaire programmée (PD-L1) sur les cellules tumorales. L'engagement de PD-L1 sur les cellules tumorales avec PD-1 sur les cellules T empêche l'élimination spécifique des cellules tumorales.

De plus, la signalisation de PD-L1 aux cellules T via le récepteur PD-1 limite la prolifération, la sécrétion de cytokines et la réponse cytotoxique, tandis que l'épuisement est induit par la signalisation répétitive du TCR en l'absence de costimulation des cellules T. Les données présentées montrent qu'en combinant des TCR d'affinité optimale avec un CSP PD1-41BB, non seulement l'axe PD-1/PD-L1 est bloqué, mais la prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et la réponse cytotoxique sont augmentées par la signalisation positive 4-1BB, ce qui permet d'atténuer l'effet immunosuppresseur de la TME grâce à une fonctionnalité accrue des cellules T. L'expression robuste de rTCR dirigés contre NY-ESO-1/LAGE-1a et/ou le néoantigène mKRAS G12V ainsi que le CSP PD1-41BB a été démontrée dans les cellules TCR-T.

La combinaison de rTCR spécifiques de NY-ESO-1/LAGE-1a ou de mKRAS G12V avec le CSP PD1-41BB a montré une polyfonctionnalité élevée par des niveaux accrus de cytokines effectrices, stimulantes et chimioattractives par rapport aux cellules TCR-T sans CSP PD1-41BB dans les lignées cellulaires de mélanome et de tumeur pancréatique. La libération d'interféron-gamma (IFN ?) mesurée dans plusieurs lignées cellulaires tumorales d'origines différentes a été augmentée dans les cellules TCR-T coexprimant le rTCR et le PD1-41BB CSP par rapport aux cellules TCR-T dépourvues de PD1-41BB CSP. Les effets co-stimulants de PD1-41BB dépendaient fortement de la reconnaissance par le rTCR de l'antigène tumoral spécifique NY-ESO-1/LAGE-1a ou mKRAS G12V, respectivement, et de l'expression du ligand inhibiteur PD-L1 sur les cellules tumorales.

Une destruction élevée et durable des sphéroïdes tumoraux 3D a été observée avec des cellules TCR-T coexprimant le rTCR ciblant mKRAS G12V et PD1-41BB CSP par rapport aux cellules TCR-T sans PD1-41BB CSP. Des données supplémentaires sur la bibliothèque de TCR spécifiques des mutations KRAS de Medigene seront présentées lors de la 38e réunion annuelle de la Society of Immunotherapy of Cancer (SITC) qui se tiendra à San Diego du 1er au 5 novembre 2023.