MEI Pharma, Inc. a annoncé le début du recrutement d'une cohorte d'expansion de 12 patients dans l'étude de phase 1 en cours évaluant le voruciclib, un inhibiteur oral sélectif de la kinase 9 dépendante de la cycline, en association avec le vénétoclax (Venclexta®), un inhibiteur du lymphome à cellules B 2, chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante et réfractaire. Le Comité d'évaluation de la sécurité a recommandé d'initier la cohorte d'expansion après avoir observé une activité anti-leucémique chez plusieurs patients lourdement traités dans les cohortes d'escalade de dose, y compris des réponses, des diminutions anticipées de la protéine de différenciation des cellules de la leucémie myéloïde dans les échantillons de patients disponibles, l'absence de toxicité chevauchante ou de toxicité limitant la dose, et des résultats de sécurité favorables à ce jour. L'étude de phase 1 est une étude ouverte en plusieurs étapes, 3+3, d'escalade de dose et d'expansion évaluant le voruciclib, un inhibiteur CDK9 oral, en monothérapie et en association avec le venetoclax, un inhibiteur BCL2.

La première étape de l'étude a évalué la dose et le calendrier du voruciclib en monothérapie chez des patients atteints de LMA ou de tumeurs malignes à cellules B après l'échec des thérapies standard. Cette étape est terminée. La deuxième phase de l'étude, qui évalue le voruciclib en association avec le venetoclax à dose standard chez des patients atteints de LAM R/R, a terminé le recrutement des cohortes d'escalade de dose évaluant sept niveaux de dose de voruciclib allant de 50 mg un jour sur deux à 300 mg par jour pendant deux semaines dans un cycle de quatre semaines.

L'étude recrute actuellement une cohorte d'expansion de 12 patients évaluant le voruciclib administré à 300 mg par jour pendant deux semaines dans un cycle de quatre semaines en association avec le venetoclax. Compte tenu des résultats de tolérance de l'association à ce jour, un autre bras de l'étude évaluera des doses croissantes de voruciclib administrées pendant trois semaines au cours d'un cycle de quatre semaines en association avec le vénétoclax afin d'augmenter l'intensité de la dose et d'optimiser potentiellement la réponse des patientes. Au total, 29 patientes atteintes de LAM R/R, d'un âge médian de 67 ans (de 34 à 89 ans), ont participé à la phase d'escalade de la dose de l'étude évaluant le voruciclib en association avec le vénétoclax.

Ces patientes étaient généralement lourdement prétraitées ; le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle 1-7), et 15 (52%) patientes avaient =3 lignes antérieures. Presque tous les patients (28/29) avaient été traités par le vénétoclax lors d'une première ligne de traitement. En outre, 21 (72%) patients ont été notés comme étant dans une catégorie de risque ELN 2017 défavorable en raison d'une cytogénétique défavorable et de mutations moléculaires.

Les objectifs principaux de l'étude sont de déterminer la sécurité et la dose biologiquement efficace du voruciclib en monothérapie ou du voruciclib en association avec le vénétoclax. Les objectifs secondaires de l'étude comprennent l'évaluation de l'efficacité préliminaire, de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamique et des biomarqueurs du voruciclib en monothérapie ou du voruciclib en association avec le vénétoclax. Combinaison voruciclib plus vénétoclax : Données initiales de sécurité et de tolérance Le voruciclib, à des doses allant jusqu'à 300 mg, administré pendant 14 jours consécutifs au cours d'un cycle de 28 jours, en association avec le vénétoclax à dose standard, a été bien toléré, aucune toxicité limitant la dose n'ayant été observée.

La dose maximale tolérée de voruciclib administré selon ce schéma en association avec le vénétoclax n'a pas été établie. Il n'y a pas eu d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables liés au médicament. Aucun signe de chevauchement de toxicité n'a été observé à ce jour.

Les effets indésirables de grade 3 les plus fréquents (= 5 % des patients) étaient la myélosuppression associée à la LAM. Un seul patient a présenté un effet indésirable non hématologique de grade 3 lié au médicament (diarrhée). Association voruciclib plus vénétoclax : Données initiales d'efficacité Chez les 20 patientes ayant reçu le voruciclib à une dose de 100 mg ou plus, trois patientes ont obtenu une réponse, dont deux patientes qui ont obtenu une réponse complète avec récupération hématologique incomplète (CRi) et une patiente qui a obtenu un état morphologique sans leucémie (MLFS), dans chaque cas ayant reçu le vénétoclax lors d'une ligne de traitement antérieure.

Les réponses ont duré 7 mois chez un patient, 5 mois et se poursuivent chez le deuxième patient, et le troisième patient a été orienté vers une greffe de cellules souches. En outre, 14 autres patients ont présenté une maladie stable qui a duré plus de 90 jours chez 5 d'entre eux. Chez les patientes auxquelles le voruciclib a été administré à une dose de 100 mg ou plus, les premiers résultats d'études de dosage de biomarqueurs corrélatifs sur des échantillons disponibles de patientes traitées avec l'association démontrent la diminution anticipée de Mcl-1. De plus, les tests disponibles dans les cohortes d'escalade de dose ont démontré des diminutions proportionnelles à la dose de Mcl-1. Les réductions de Mcl-1 sont cohérentes avec le mécanisme d'action connu de CDK9, qui régule Mcl-1.