MEI Pharma, Inc. a annoncé des données cliniques issues de l'étape d'escalade de la dose en monothérapie de l'étude de phase 1 en cours évaluant le voruciclib, un inhibiteur oral sélectif de la kinase 9 dépendante de la cycline (CDK9), seul et en association avec le vénétoclax (Venclexta® ?), un inhibiteur du lymphome à cellules B 2 (BCL2), chez des patients souffrant de leucémie myéloïde aiguë.), un inhibiteur du lymphome à cellules B 2 (BCL2), chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de tumeurs malignes à cellules B, sont présentées lors d'une séance d'affichage à la 65e réunion annuelle et exposition de l'American Society of Hematology (ASH). Données cliniques de l'étape d'escalade de la dose en monothérapie de l'étude de phase 1 en cours évaluant le voruciclib en association avec le vénétoclax : Titre de la présentation : A Phase 1 Study of the Oral CDK9 Inhibitor Voruciclib in Relapsed/Refractory (R/R) B-Cell Lymphoma (NHL) or Acute Myeloid Leukemia (AML) ; Session Title : Leucémies myéloïdes aiguës : Thérapies expérimentales, à l'exclusion de la transplantation et des immunothérapies cellulaires : Poster III (616) ; Présentateur : Matthew S. Davids, MD, MMSc, professeur associé, Harvard Medical School, directeur de la recherche clinique, division des lymphomes, Dana-Farber Cancer Institute ; Date : 11 décembre 2023, 18h00-20h00 (heure du Pacifique) ; Numéro de publication : 4286 ; Détails de l'étude de phase 1 : L'étude de phase 1 est une étude ouverte en deux étapes, 3+3, d'escalade de dose et d'expansion évaluant le voruciclib, un inhibiteur de CDK9, en monothérapie et en association avec le vénétoclax (commercialisé sous le nom de Venclexta®), un inhibiteur de BCL2. La première phase de l'étude, qui évalue la dose et le calendrier du voruciclib en monothérapie chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de tumeurs malignes à cellules B en rechute et réfractaires (?R/R ?) après l'échec des thérapies standard, est terminée.

La deuxième phase de l'étude est en cours et évalue le voruciclib en association avec le venetoclax chez des patients atteints de LMA R/R. Au total, 40 patients, d'âge médian de 75 ans (de 63 à 80 ans), ont été recrutés pour la première phase de l'étude évaluant le voruciclib en monothérapie. La majorité des patients (n=21) souffraient de LAM et les autres patients (n=19) étaient atteints de tumeurs malignes à cellules B.

Les patientes recrutées étaient généralement lourdement prétraitées ; le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (de 1 à 9) et 5 patientes avaient déjà subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les patients inscrits dans la Cohorte 1 (n= 16) de la phase de monothérapie de l'étude ont reçu le voruciclib une fois par jour en continu à des doses de 50 mg et 100 mg. Les patients de la Cohorte 2 (n=24) ont reçu le voruciclib selon un schéma intermittent (IS) les jours 1 à 14 d'un cycle de 28 jours, mis en place après que 2 toxicités limitant la dose (DLT) aient été observées à la dose de 100 mg par jour en continu.

L'escalade de dose dans la Cohorte 2 a été arrêtée à 200 mg avant d'atteindre la dose maximale tolérée (DMT) à ce schéma afin de se concentrer sur l'évaluation du venetoclax en association avec le voruciclib. Les objectifs principaux de l'étude sont de déterminer la sécurité et la dose biologiquement efficace du voruciclib en monothérapie ou du voruciclib en association avec le vénétoclax. Les objectifs secondaires de l'étude comprennent l'évaluation de l'efficacité préliminaire, de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamique et des biomarqueurs du voruciclib en monothérapie ou du voruciclib en association avec le vénétoclax.

Sécurité et tolérance en monothérapie : Le voruciclib à des doses allant jusqu'à 200 mg administrées pendant 14 jours consécutifs au cours d'un cycle de 28 jours (Cohorte 2) a été bien toléré et aucun DLT n'a été rapporté. Les effets indésirables les plus fréquents (= 20 % des patients) ont été la diarrhée, les nausées, l'anémie et la fatigue. La grande majorité des effets indésirables étaient de grade 1-2 ; à noter que les seuls effets indésirables de grade 3-4 dans la Cohorte 2 étaient la diarrhée (n=1) et l'anémie (n=5).

La pharmacocinétique était proportionnelle à la dose et la demi-vie moyenne était d'environ 24 heures, ce qui permet d'administrer le produit une fois par jour. Efficacité en monothérapie : Chez les 21 patients inclus atteints de LAM, 1 patient recevant 100 mg a atteint un état morphologique sans leucémie et 9 patients ont connu une stabilisation de la maladie, qui a duré au moins 3 mois chez 2 d'entre eux. Chez les 19 patients recrutés pour des tumeurs malignes à cellules B, 4 patients ont vu leur maladie se stabiliser avec une diminution de la taille de la tumeur.

Les premiers résultats des études corrélatives évaluant la protéine de différenciation des cellules de leucémie myéloïde (Mcl-1) et la phosphorylation de l'ARN Pol II sur Ser2 (ARN Pol II p-S2) ont démontré une réduction de l'expression cohérente avec l'effet pharmacodynamique sur cible anticipé du voruciclib sur Mcl-1 et l'ARN Pol II p-S2.