Mineralys Therapeutics, Inc. a présenté les résultats finaux de l'essai de phase 2 Target-HTN portant sur le lorundrostat, un inhibiteur hautement sélectif de l'aldostérone synthase, chez des personnes souffrant d'hypertension non contrôlée (uHTN) et d'hypertension résistante (rHTN). Les données ont été présentées lors d'une séance scientifique de dernière minute dans le cadre des 2023 sessions scientifiques de l'American Heart Association (AHA) sur l'hypertension, qui se tiennent à Boston du 7 au 10 septembre, et ont été publiées simultanément dans le Journal of the American Medical Association. Les résultats de l'essai Target-HTN démontrent que le traitement par lorundrostat à des doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour (QD) a entraîné une réduction statistiquement et cliniquement significative de la tension artérielle systolique (TA) chez les personnes hypertendues insuffisamment contrôlées qui prenaient au moins deux médicaments antihypertenseurs de fond.

La réduction de la tension artérielle était particulièrement évidente chez les participants souffrant d'hypertension et d'obésité concomitante. Les principales données cliniques de Target-HTN suggèrent de fortes réductions de la TA dans le traitement des patients atteints d'hypertension artérielle unilatérale et d'hypertension artérielle sévère : Target-HTN a atteint son principal critère d'évaluation, démontrant un changement statistiquement significatif par rapport à la ligne de base de la TA systolique automatisée au bureau avec les doses quotidiennes de 50 mg (n=28) et de 100 mg (n=25) de lorundrostat, par rapport au placebo (n=29) : -Changement de la TA systolique de -13,7 mmHg à la dose de 50 mg QD, ou changement ajusté au placebo de -9,6 mmHg (p=0,01) - Changement de la TA systolique de -11,9 mmHg à la dose de 100 mg QD, ou changement ajusté au placebo de -7,8 mmHg (p=0,04) Les principaux résultats secondaires ont démontré un changement de la TA diastolique de -7.1 mmHg avec 50 mg QD (ou -5,5 mmHg changement ajusté au placebo ; p=0,02) et -5,8 mmHg avec 100 mg QD (ou -4,1 mmHg changement ajusté au placebo ; p=0,09) D'autres critères d'évaluation secondaires, y compris l'évaluation de la PA moyenne sur 24 heures, ont confirmé l'efficacité du schéma posologique QD. Une analyse pré-spécifiée a examiné l'impact de l'indice de masse corporelle (IMC) sur le degré de réduction de la PA avec le lorundrostat, testant l'hypothèse selon laquelle l'hypertension dépendante de l'aldostérone peut être plus importante chez les personnes obèses : Avec 50 mg QD, les changements dans la PA systolique étaient de 2,2 mmHg chez les sujets avec un IMC 25-30 kg/m2, contre -16,7 chez les sujets avec un IMC =30 kg/m2 (ajusté au placebo ; p < 0,01) Avec 100 mg QD, les changements dans la PA systolique étaient de -4,5 mmHg chez les sujets avec un IMC 25-30 kg/m2, contre -12,3 chez les sujets avec un IMC =30 kg/m2 (ajusté au placebo ; p = 0,01).03) Les principaux résultats d'innocuité et de tolérabilité de Target-HTN suggèrent que le lorundrostat a été bien toléré avec un profil d'innocuité favorable, particulièrement avec 50 mg de lorundrostat QD : Le lorundrostat a été bien toléré à tous les niveaux de dose Il y a eu une augmentation modeste et proportionnelle à la dose du potassium sérique moyen (0.25-0,29 mmol/L) et une faible incidence d'élévation du taux de potassium sérique (3,6 % des sujets avaient un taux de potassium sérique supérieur à 6,0 mmol/L). Trois effets indésirables graves sont survenus, dont un seul (aggravation d'une hyponatrémie préexistante avec 100 mg de lorundrostat QD) a été jugé lié au traitement. Les résultats de l'essai Target-HTN appuient la transition vers les dernières étapes du développement du lorundrostat comme traitement de l'hypertension insuffisamment contrôlée.

Le programme de développement de base en cours de la société pour le lorundrostat afin de traiter l'hypertension artérielle non traitée et l'hypertension artérielle non traitée recrute actuellement des sujets dans le cadre de l'essai Advance-HTN, et l'essai Launch-HTN de phase 3 devrait débuter au cours du deuxième semestre de l'année, les données de base étant attendues au cours du premier semestre de 2024 et au milieu de 2025, respectivement. L'essai de preuve de concept de phase 2 Target-HTN (NCT05001945) était un essai multicentrique randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et portant sur l'évaluation de la dose, mené aux États-Unis. L'essai a été conçu pour évaluer l'innocuité, l'efficacité, la tolérabilité et la réponse à la dose du lorundrostat administré par voie orale sur la tension artérielle pour le traitement de l'hypertension non contrôlée et résistante lorsqu'il est utilisé comme traitement d'appoint à un traitement de fond stable de deux agents antihypertenseurs ou plus chez 200 hommes et femmes âgés d'au moins 18 ans. Cinq doses actives de lorundrostat (12,5 mg QD, 50 mg QD, 100 mg QD, 12,5 mg deux fois par jour [BID] et 25 mg BID) ont été comparées à un placebo chez des sujets hypertendus.

Les effets indésirables observés étaient une augmentation modeste du potassium sérique, une diminution du taux de filtration glomérulaire estimé, une infection des voies urinaires et une hypertension, avec un effet indésirable grave possiblement lié au médicament de l'étude, à savoir l'hyponatrémie. Une pression artérielle durablement élevée (ou hypertension) augmente le risque de maladie cardiaque, de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral, qui sont les principales causes de décès aux États-Unis. En 2020, plus de 670 000 décès aux États-Unis étaient dus à l'hypertension en tant que cause primaire ou contributive. L'hypertension et les problèmes de santé qui y sont liés ont entraîné une charge économique annuelle moyenne d'environ 130 milliards de dollars chaque année aux États-Unis, sur une période de 12 ans allant de 2003 à 2014.

Moins de 50 % des patients hypertendus atteignent leur objectif de pression artérielle avec les médicaments actuellement disponibles. Des niveaux anormalement élevés d'aldostérone sont un facteur clé de l'hypertension chez près de 25 % des patients hypertendus.