Passage Bio, Inc. a annoncé des données initiales sur l'innocuité et les biomarqueurs de trois patients de la cohorte 1 de l'essai clinique mondial de phase 1/2 upliFT-D en cours évaluant PBFT02, une thérapie génique délivrée par un virus adéno-associé (AAV) pour le traitement de patients atteints de démence frontotemporale (DFT) avec des mutations de la granuline (GRN). Ces priorités stratégiques et ces étapes cliniques soulignent la volonté de Passage Bio de mettre au point des médicaments génétiques uniques et de pointe et de protéger les patients et leurs familles contre les pertes liées aux maladies neurodégénératives. La DFT est l'une des causes les plus courantes de démence précoce.

Chez environ 5 à 10 % des personnes atteintes de DFT, soit environ 18 000 personnes aux États-Unis et en Europe, la maladie survient en raison de mutations du gène GRN, qui entraînent une déficience en progranuline (PGRN). La PGRN est une protéine complexe et hautement conservée dont on pense qu'elle joue de multiples rôles dans la biologie cellulaire, le développement et l'inflammation. De nouvelles données suggèrent que le déficit en PGRN peut contribuer au dysfonctionnement lysosomal.

L'essai clinique upliFT-D évalue PBFT02 en tant que dose unique administrée par injection intra-cisterna magna (ICM). PBFT02 utilise un vecteur viral AAV1 pour délivrer une copie fonctionnelle du gène GRN codant pour PGRN dans les cellules du patient. Résultats intermédiaires des trois premiers patients de l'essai clinique uplift-D, Sécurité (suivi des patients jusqu'à six mois) : La dose 1 de PBFT02 a été généralement bien tolérée chez les patients 2 et 3, qui ont reçu un régime de stéroïdes amélioré à la suite d'une modification du protocole.

Il n'y a pas eu d'événements indésirables graves (EIG). Tous les événements indésirables apparus au cours du traitement étaient d'une gravité légère à modérée. Aucun signe de réponse immunitaire cliniquement significative, d'hépatotoxicité ou d'anomalies d'imagerie liées à la sécurité.

Le patient 1 a reçu un faible niveau d'immunosuppression (60 mg de prednisone par voie orale pendant 60 jours) et a présenté deux EIG qui étaient à la fois asymptomatiques et compatibles avec une réponse immunitaire. Après le patient 1, le protocole a été modifié pour augmenter le régime de stéroïdes (1 000 mg IV de méthylprednisolone les jours 1 à 3 suivis de 60 mg de prednisone par voie orale jusqu'au jour 60) pour les patients 2 et 3. Aucun signe de toxicité des ganglions de la racine dorsale (DRG), mesurée par des études de conduction nerveuse, et aucune complication n'ont été observés en rapport avec l'administration de la MCI chez l'un des trois patients. Biomarqueurs : La dose 1 du traitement par PBFT02 a entraîné une augmentation de 3,6 à 6,6 fois du PGRN dans le LCR au 30e jour (n=3) par rapport à la ligne de base.

Le PGRN du LCR a augmenté à des niveaux supraphysiologiques de 10,7 à 17,3 ng/mL au jour 30, dépassant l'intervalle trouvé chez les témoins adultes sains de 3,3 à 8,2 ng/mL (n=61). Le PGRN du LCR est resté à des niveaux supraphysiologiques à six mois avec une concentration de 27,3 ng/mL (n=1). Les niveaux de PGRN plasmatique sont restés inférieurs aux niveaux trouvés chez les témoins adultes sains tout au long de la période de suivi disponible chez tous les patients.