Poseida Therapeutics, Inc. a annoncé les premiers résultats d'efficacité et de sécurité de son étude de phase 1 sur P-BCMA-ALLO1, son candidat thérapeutique CAR-T allogénique riche en mémoires de cellules souches T (TSCM) et ciblant le BCMA. La société étudie P-BCMA-ALLO1 en partenariat avec Roche pour le traitement du myélome multiple récurrent/réfractaire (RRMM). Les résultats détaillés de l'étude, ainsi que deux autres présentations d'affiches de la Société sur la thérapie cellulaire et génique, seront présentés lors de la 65e réunion annuelle et exposition de l'ASH qui se tiendra à San Diego du 9 au 12 décembre 2023.

Présentations des données du programme P-BCMA-ALLO1 : Au moment de l'arrêt des données du 23 octobre 2023, 39 patients avaient été recrutés en tant que population en intention de traiter (ITT) dans l'étude de phase 1 multicentrique et ouverte d'escalade de dose en cours (NCT04960579). Les patients recrutés avaient déjà échoué à un traitement par inhibiteur de protéase, immunomodulateur (IMiD) et anticorps anti-CD38 ou étaient autrement triplement réfractaires. Les traitements antérieurs ciblant l'antigène de maturation des cellules B (BCMA) étaient autorisés, y compris les CAR-T BCMA autologues et les anticorps bispécifiques engageant les cellules T (TCE).

Tous les patients inscrits ont terminé la lymphodéplétion et ont reçu P-BCMA-ALLO1 en moyenne 7 jours après l'inscription, soit un taux de traitement ITT de 100 % sans recours à un traitement de transition. Six cohortes de patients de taille variable (n=1 à n=6) ont reçu l'un des trois régimes de conditionnement de lymphodéplétion fludarabine/cyclophosphamide (flu/cy) comprenant 3 jours de fludarabine à 30 mg/m2/jour pour tous les patients et, selon la cohorte de patients, 3 jours de cyclophosphamide à 300, 500 ou 1 000 mg/m2/jour suivis d'une perfusion de cellules P-BCMA-ALLO1 à des doses cellulaires variant selon les cohortes jusqu'à 6x106 cellules/kg jusqu'à présent. Les patients évaluables ayant au moins 4 semaines de suivi (n=33) étaient lourdement prétraités avec une médiane de 7 lignes de traitement antérieures.

De plus, 30% de ces patients présentaient une maladie à haut risque cytogénétique et près de 2 sur 5 (39%) avaient déjà reçu une thérapie ciblant le BCMA. 11 des 33 patients évaluables faisaient partie des deux cohortes recevant 2x106 cellules/kg de P-BCMA-ALLO1 et des doses plus élevées de cyclophosphamide en préconditionnement, soit 500 mg/m2 ("bras P1" ; n=5), soit 1000 mg/m2 ("bras P2" ; n=6). Un taux global de réponse objective (ORR) de 82% (9/11 patients au total) a été atteint parmi les patients des groupes P1 et P2. Le TRO dans le bras P2 était de 83% (5/6), 100% (5/5) des patients P2 ayant répondu ayant obtenu une RPGV ou mieux et 40% (2/5) ayant obtenu une sCR.

Une ROR de 80 % a été obtenue dans le groupe P1 (4/5), 50 % des patients répondeurs ayant obtenu une RPGV. Les deux patients non répondeurs, un dans chacun des bras P1 et P2, avaient reçu le teclistamab, un anticorps TCE bispécifique BCMAxCD3, avant de recevoir P-BCMA-ALLO1, et n'avaient pas obtenu de réponse clinique. Un TRO de 100 % (9/9) a été obtenu chez les patients des groupes P1 et P2 qui n'avaient pas reçu d'anticorps TCE bispécifique ciblant le BCMA auparavant, ainsi qu'un TRO de 100 % (2/2) chez les patients qui avaient reçu une thérapie autologue CAR-T ciblant le BCMA auparavant.

P-BCMA-ALLO1 a été très bien toléré, sans maladie du greffon contre l'hôte (GvHD), quelle que soit la dose, et avec de faibles taux de syndrome de libération de cytokines (CRS) et de neurotoxicité, tous de grade 2 ou moins, chez tous les patients évaluables. L'expansion et la persistance des cellules CAR-T chez les patients après la perfusion se sont avérées fortement dépendantes de la dose de conditionnement de cyclophosphamide, les niveaux de P-BCMA-ALLO1 mesurés dans le sang étant beaucoup plus élevés dans les cohortes de patients des bras P1 et P2 recevant les doses de conditionnement de 500 mg/m2 et 1 000 mg/m2 que dans toutes les cohortes recevant 300 mg/m2 (bras 'S', n=20). Les réponses cliniques des patients recevant le traitement de conditionnement du bras S ont été inférieures à celles obtenues par les patients des bras P1 ou P2.

L'analyse de la cinétique cellulaire de P-BCMA-ALLO1 chez deux patients ayant bénéficié d'une forte expansion CAR-T a montré que les cellules CAR-T persistaient et étaient mesurables dans le sang périphérique d'un patient pendant au moins 4 semaines et qu'elles se greffaient et persistaient à un niveau élevé dans la moelle osseuse de l'autre patient pendant au moins 6 semaines. En outre, dans les deux cas, les cellules du produit CAR-T riche en TSCM ont subi une différenciation après la perfusion pour générer une population beaucoup plus riche en cellules T effectrices, en particulier parmi l'importante sous-population CD8+ de "cellules T tueuses". Ces résultats constituent la première preuve clinique directe connue étayant la théorie selon laquelle les cellules CAR-T allogéniques basées sur la TSCM peuvent agir comme des pro-médicaments efficaces parce qu'elles peuvent se développer, circuler dans les tissus concernés, se différencier en cellules effectrices et persister, tous ces éléments pouvant contribuer à provoquer des réponses cliniques profondes chez les patients, tout en étant bien tolérés.