Precision BioSciences, Inc. a annoncé la publication dans la revue Nature Metabolism d'un manuscrit évalué par des pairs intitulé "Efficient elimination of MELAS-associated m.3243G mutant mitochondrial DNA by an engineered mitoARCUS nuclease" (Élimination efficace de l'ADN mitochondrial mutant associé à MELAS par une nucléase mitoARCUS modifiée). Cette publication comprend des recherches précliniques qui soutiennent la poursuite du développement du programme d'édition de gènes in vivo PBGENE-PMM en tant qu'approche thérapeutique potentiellement curative pour les patients atteints de myopathie mitochondriale primaire (PMM) associée à la mutation m.3243. La publication de Nature Metabolism met en lumière le développement d'une nucléase ARCUS ciblant les mitochondries, mitoARCUS, conçue pour cibler et cliver spécifiquement la mutation ponctuelle pathogène m.3243G.

En utilisant des cellules contenant 95 % d'ADNmt mutant m.3243G, on a constaté que mitoARCUS éliminait tout l'ADN mitochondrial contenant la mutation, laissant intact l'ADN mitochondrial de type sauvage ou normal. Cet ADN mitochondrial de type sauvage a alors pu être rapidement répliqué par la cellule afin de maintenir un nombre stable de copies d'ADN mitochondrial. En éliminant l'ADN mitochondrial mutant et en permettant à l'ADN mitochondrial de type sauvage de se repeupler, mitoARCUS entraîne une évolution vers un ADN mitochondrial sain, un processus connu sous le nom de déplacement de l'hétéroplasmie.

À propos des mitochondries et de la myopathie mitochondriale primitive : Les mitochondries contiennent plusieurs copies d'une molécule d'ADN circulaire, appelée ADNmt, qui sont nécessaires au fonctionnement des mitochondries et à la production d'énergie. En raison de la nature multicopies du génome, les mutations existent souvent dans un état connu sous le nom d'hétéroplasmie, dans lequel les génomes mutants et de type sauvage sont présents dans la même cellule. La présence de molécules de type sauvage compense l'impact des molécules mutantes jusqu'à ce qu'un certain seuil de maladie soit atteint.

Contrairement à l'ADN nucléaire qui est réparé à la suite de cassures double brin, il n'existe pas de mécanisme efficace de réparation des cassures double brin dans les mitochondries et tout génome linéarisé sera rapidement dégradé. Un mécanisme étroitement contrôlé de maintien du nombre de copies de l'ADN mitochondrial entraîne la réplication de tout génome restant après un épuisement. Par conséquent, les cassures double-brin induites par les nucléases dans les molécules d'ADN mitochondrial mutantes peuvent entraîner des changements dans l'hétéroplasmie de l'ADN mitochondrial.

On pense qu'un déplacement de l'hétéroplasmie de l'ADN mitochondrial vers le type sauvage (normal) peut apporter un bénéfice thérapeutique aux patients, et qu'il n'est pas nécessaire d'éliminer tout l'ADN mitochondrial mutant pour obtenir une amélioration des symptômes. Au contraire, il suffit que les niveaux d'ADN mitochondrial mutant passent en dessous du seuil de la maladie. Les maladies mitochondriales résultant de mutations de l'ADN mitochondrial sont les troubles métaboliques héréditaires les plus courants, touchant 1 personne sur 4 300. La myopathie mitochondriale primaire se caractérise par une grande fatigue et peut affecter les muscles squelettiques et d'autres organes à haute énergie tels que le cerveau, les yeux, les oreilles et le cœur.

La myopathie mitochondriale primaire ne bénéficie actuellement d'aucun traitement curatif et touche environ 50 % des patients atteints d'une maladie mitochondriale. A propos de PBGENE-PMM : La haute spécificité et la nature simple, à composant unique, des nucléases mitoARCUS de Precision sont conçues pour permettre une édition spécifique afin d'éliminer l'ADN mitochondrial mutant tout en permettant à l'ADN mitochondrial de type sauvage (normal) de se repeupler dans les mitochondries et de restaurer la fonction normale. PBGENE-PMM est un programme détenu à 100 % par Precision BioSciences qui est conçu pour détecter un défaut d'une seule paire de base et pour couper l'ADN mitochondrial mutant afin de l'éliminer.

À propos d'ARCUS : ARCUS est une technologie propriétaire d'édition du génome découverte et développée par les scientifiques de Precision BioSciences. Elle utilise des enzymes de coupe de l'ADN spécifiques à une séquence, ou nucléases, qui sont conçues pour insérer (knock-in), exciser (knock-out), éliminer ou réparer l'ADN de cellules et d'organismes vivants. ARCUS est basé sur une enzyme naturelle d'édition du génome, I-CreI, qui a évolué dans l'algue Chlamydomonas reinhardtii pour effectuer des coupures très spécifiques dans l'ADN cellulaire et stimuler l'insertion de gènes au niveau du site de coupure par recombinaison homologue. La plateforme et les produits de Precision sont protégés par un portefeuille complet comprenant près de 100 brevets à ce jour.