Allogene Therapeutics, Inc. a présenté des données sur les technologies Cloak ? et Dagger ? de nouvelle génération de la société, conçues pour améliorer la prise de greffe, l'expansion et la persistance des cellules T candidates AlloCAR, lors de la réunion annuelle de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) qui se tiendra du 1er au 5 novembre 2023 à San Diego, en Californie.

Le développement de produits CAR T "prêts à l'emploi" qui utilisent des cellules provenant d'autres cellules cancéreuses est en cours. Le développement de produits CAR T prêts à l'emploi qui utilisent des cellules provenant de donneurs sains pourrait rendre les thérapies CAR T évolutives et accessibles à un plus grand nombre de patients. Cependant, l'efficacité des cellules CAR T allogéniques nécessite de contrôler le rejet de ces cellules par le système immunitaire du patient.

Les technologies propriétaires Cloak et Dagger d'Allogene sont deux nouvelles stratégies étudiées par la Société pour aider à contrôler le rejet immunitaire et améliorer l'expansion, la persistance et la performance des cellules CAR T allogéniques avec l'utilisation de schémas de lymphodéplétion standard. La plateforme technologique Cloak est conçue pour empêcher les cellules T AlloCAR d'être reconnues par les cellules T de l'hôte sans déclencher un rejet important des cellules NK (natural killer) tout en préservant la fonction des cellules T CAR. Les données présentées précédemment ont démontré que le knock-out de RFX5, un régulateur transcriptionnel qui contrôle l'expression des molécules HLA, améliorait la survie des cellules CAR T allogéniques en présence de cellules T hôtes et ne provoquait qu'une réactivité mineure des cellules NK, atténuant ainsi efficacement le rejet.

Cette étude préclinique a évalué une approche anti-rejet supplémentaire de l'évasion immunitaire en inactivant CD58 et ICAM-1, des composants clés de la synapse immunitaire nécessaires pour une reconnaissance et une lyse efficaces par les cellules T/NK alloréactives. Dans cette étude, la survie des cellules "occultées" a été évaluée dans des essais de réaction lymphocytaire mixte avec des cellules T et des cellules NK.

L'inhibition de CD58 et d'ICAM-1 a réduit efficacement le rejet des cellules T CAR allogéniques sans déclencher de rejet des cellules NK ni avoir d'impact sur la fonction effectrice, et a fonctionné de manière additive avec l'inhibition de RFX5. La plateforme technologique Dagger dote les cellules T AlloCAR d'un CAR CD70 conçu pour reconnaître et éliminer les cellules immunitaires CD70 positives de l'hôte, tout en permettant aux cellules T AlloCAR anti-CD19 ciblant la tumeur de résister au rejet des cellules immunitaires de l'hôte. Cela confère aux cellules T exprimant le CAR une double spécificité contre les tumeurs qui co-expriment CD19 et CD70, ce qui inclut environ 70 % des patients atteints de lymphome à grandes cellules B (LBCL).

Par conséquent, cette avancée potentielle offre à la fois une fenêtre de persistance prolongée pendant laquelle les cellules T AlloCAR peuvent se développer et cibler et détruire activement les cellules cancéreuses, ainsi qu'une protection contre l'échappement tumoral médié par la perte de CD19, un mécanisme connu de résistance à la thérapie CAR T CD19. La technologie Dagger, une caractéristique du candidat ALLO-316, a démontré cliniquement son effet immunomodulateur unique, contribuant à l'expansion et à la persistance robustes des cellules T AlloCAR, même avec des doses relativement plus faibles de cellules CAR T et de lymphodéplétion que dans d'autres programmes de cellules T AlloCAR. L'étude TRAVERSE de phase 1 avec escalade de dose, actuellement en cours, utilise l'ALLO-316 expérimental chez des patients atteints d'un carcinome rénal avancé ou métastatique (RCC) qui ont progressé avec les traitements standards, y compris un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et une thérapie ciblant le VEGF.