Aprea Therapeutics, Inc. a annoncé des données précliniques actualisées soutenant le développement de son candidat inhibiteur de WEE1, ATRN-1051, pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les données précliniques et in vitro suggèrent que les propriétés sélectives de l'ATRN-1051 pourraient en faire un traitement anticancéreux plus efficace que les autres inhibiteurs de WEE1 en cours de développement. Il est important de noter que l'ATRN-1051 est un inhibiteur très puissant et sélectif de WEE1 qui n'affecte pas de manière significative les PLK1, PLK2 et PLK3 hors cible, une famille de kinases qui favorisent l'entrée en phase M, une phase critique du cycle cellulaire.

Cette absence de ciblage de la famille PLK a été un défi pour les autres inhibiteurs de WEE1 de la classe. Les données produites par Aprea suggèrent que l'inhibition hors cible de la PLK1 limite considérablement la capacité des inhibiteurs de la WEE1 à provoquer une génotoxicité, le mécanisme proposé par lequel les inhibiteurs de la WEE1 agissent en tant que thérapies contre le cancer. La recherche préclinique sur l'ATRN-1051 dans le cancer de l'ovaire montre également une augmentation de l'expression de la cycline E1, ou CCNE1.

L'amplification de la CCNE1, qui est associée à une résistance au platine et à une faible survie, s'est révélée être un biomarqueur prédictif fiable de la réponse à l'inhibition de la WEE1. Dans le cadre des études précliniques sur l'ATRN-1051, la société a mené des études sur des cultures cellulaires et des modèles de souris CDX en utilisant des lignées cellulaires de cancer de l'ovaire normales et amplifiées par le CCNE1 pour montrer que de faibles doses d'ATRN-1051 suppriment complètement la croissance des cellules et des tumeurs de cancer de l'ovaire amplifiées par le CCNE1. Outre l'activité antitumorale, les études précliniques de l'ATRN-1051 indiquent une amélioration des propriétés pharmacocinétiques de l'AUC par rapport aux autres inhibiteurs de WEE1, la faible dose d'ATRN-1051 présentant une AUC similaire à celle des doses plus élevées d'autres inhibiteurs de WEE1.

La kinase WEE1 est un régulateur clé de plusieurs phases du cycle cellulaire, en particulier dans la progression de la phase G1 à la phase S et de la phase S à la phase M par la phosphorylation inhibitrice de CDK2 et CDK1, respectivement. Ainsi, lorsque WEE1 est inhibé, les points de contrôle G1-S et S-M sont abrogés, ce qui conduit à une entrée prématurée en phase S et en phase M. Notamment, le stress de réplication causé par la surexpression de CCNE1 se transforme en niveaux toxiques de cassures double brin et en mort des cellules cancéreuses lorsque WEE1 est inhibé.

La société estime que l'amplification du gène CCNE1 ou l'expression élevée de la protéine CCNE1 est un biomarqueur prédictif potentiel de l'efficacité de l'ATRN-1051.