Aprea Therapeutics, Inc. a présenté une mise à jour de l'entreprise soulignant les développements récents et les plans d'avancement de son pipeline d'agents anticancéreux de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) en 2024. Le recrutement de patients se poursuit dans la partie d'escalade de dose de l'essai clinique de phase 1/2a (étude AR-276-01) évaluant l'ATRN-119 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant des mutations dans des gènes définis liés à la DDR. L'objectif principal de la phase 1 de cet essai est d'évaluer la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'ATRN-119 lorsqu'il est administré par voie orale en continu, une fois par jour.

L'administration quotidienne de l'ATRN-119 permet une inhibition continue de l'ATR, ce qui peut être préférable à une administration intermittente, tant sur le plan de l'efficacité que de l'innocuité, ce qui pourrait constituer un avantage concurrentiel important par rapport à la classe actuelle d'inhibiteurs de l'ATR. L'objectif secondaire est l'évaluation de l'efficacité antitumorale. L'analyse la plus récente de la coupe de données (2 janvier 2024) montre que deux patients ont atteint une maladie stable ?

un dans les cohortes de 50 mg et de 200 mg. Il est important de noter que les tumeurs de ces deux patients présentent des mutations qui, selon les prévisions, confèrent une sensibilité à l'inhibition de l'ATR.

La période de toxicité limitant la dose pour la cohorte 4 (350 mg) est terminée. Le dernier patient de la cohorte 3 (200 mg) dont la maladie est stable et qui a déjà reçu cinq lignes de traitement en est à environ quatre mois de traitement avec l'ATRN-119 et, une fois que la cohorte de 350 mg aura été approuvée, on s'attend à ce qu'elle passe de 200 mg à 350 mg par jour, conformément au protocole de l'essai d'escalade de la dose. L'ATRN-119 est développé en tant que premier et unique inhibiteur macrocyclique de l'ATR.

Les macrocycles limitent le nombre de conformations qu'une molécule peut former, ce qui peut se traduire par une puissance et une sélectivité accrues. Ces propriétés devraient permettre un dosage plus élevé, potentiellement plus efficace, avec une meilleure tolérance et une diminution de l'activité hors cible. La société prévoit de modifier la conception de l'étude en cours au-delà de la cohorte actuelle à forte dose de 800 mg pour incorporer des groupes supplémentaires à plus forte dose.

Après l'ajout des cohortes à dose plus élevée, Aprea prévoit de déterminer la dose de phase 2 recommandée (RP2D) au cours du second semestre 2024. Après l'escalade de la dose, la partie de l'étude de phase 2a portant sur l'expansion de la dose pourrait inclure des patients atteints de CPNPC, de cancers du sein, colorectal, de la prostate et de l'ovaire avec des mutations génétiques sélectionnées. Il est important de noter que le potentiel de réduction de la toxicité hématologique de l'ATRN-119 suggère qu'il pourrait être un inhibiteur DDR idéal pour de nouvelles combinaisons thérapeutiques.

Ces combinaisons potentielles incluent l'ATRN-119 avec des inhibiteurs de PARP, des inhibiteurs de WEE1 et des conjugués anticorps-médicaments (ADC). Cette dernière possibilité pourrait constituer une avancée significative dans l'utilisation des ADC en association avec des chimiothérapies standard, car ces produits biopharmaceutiques prometteurs sont souvent limités par une libération aberrante du médicament et des toxicités limitant la dose. La combinaison avec l'ATRN-119 pourrait potentiellement amplifier les effets dommageables pour l'ADN de ces ADC dans les cellules tumorales ciblées, permettant ainsi une plus grande efficacité à des doses d'ADC plus faibles.

Un ensemble de données plus complet de la phase 1 de AR-276-01 sera soumis pour présentation lors d'une réunion médicale au cours du premier semestre 2024. Pour plus d'informations, veuillez consulter le site clinicaltrials.gov NCT04905914. La société prévoit de recevoir l'autorisation de la FDA pour l'IND au cours du premier trimestre 2024.

Le développement clinique est conforme aux exigences de la FDA pour un essai d'escalade de dose afin d'évaluer la sécurité et la pharmacocinétique. Des institutions de premier plan et un investigateur principal ont été identifiés pour l'essai.