Aprea Therapeutics, Inc. a publié des détails sur quatre présentations de posters lors de la réunion annuelle de l'American Association of Cancer Research, qui se tiendra du 5 au 10 avril 2024 à San Diego, en Californie. Les affiches présentent APR-1051, l'inhibiteur de nouvelle génération de la kinase WEE1 d'Aprea, ainsi qu'une mise à jour clinique sur ATRN-119, son nouvel inhibiteur macrocyclique d'ATR. La société a également présenté un poster mettant en évidence un nouvel ensemble de données précliniques dans le glioblastome avec un inhibiteur macrocyclique d'ATR de nouvelle génération, ATRN-333.

Le nouveau WEE1i, APR-1051, est un traitement potentiellement bien toléré et efficace pour les cancers surexprimant la cycline E. Ce poster résume les données précliniques de l'APR-1051. L'APR-1051 présente une forte puissance d'inhibition de WEE1 in vitro, la sélectivité étant la clé du succès.

L'APR-1051 montre une faible inhibition hors cible de la famille des kinases PLK. Pour mesurer le potentiel d'inhibition hors cible des enzymes de la famille PLK, des expériences in vitro ont été menées pour déterminer les IC50 de l'APR-1051 par rapport au ZN-c3 (Zentalis Pharmaceuticals). Les résultats ont montré un ciblage hors cible significativement plus faible des PLK1, PLK2 et PLK3, comme indiqué par des valeurs IC50 plus élevées pour l'APR-1051 par rapport au ZN-c3.

IC50 de l'APR-1051 par rapport à l'IC50 du ZN-c3, PLK1 : > 150 fois, PLK2 : > 50 fois, PLK3 : > 600 fois, Le non-ciblage de PLK1 par d'autres inhibiteurs de la WEE1 peut compromettre l'efficacité de ces médicaments. Le fait de ne pas cibler la famille PLK peut augmenter le risque de produire des effets indésirables associés aux PLK. Cycline E en tant que biomarqueur potentiel pour le traitement par l'APR-1051, l'APR-1051 a démontré son efficacité dans la suppression de la croissance des lignées cellulaires de cancer du sein et de cancer de l'ovaire surexprimant la cycline E.

La dose et l'horaire d'APR-1051 qui entraînent une suppression significative des tumeurs ovariennes séreuses de haut grade amplifiées par le CCNE1 chez les souris sont bien tolérés. Le nombre de globules rouges et de plaquettes est resté dans des fourchettes non pathogènes après une période de traitement de 28 jours, ce qui est cohérent avec l'inhibition PLK1 hors cible minimale proposée. L'APR-1051 présentera potentiellement une faible cardiotoxicité.

L'inhibition de WEE1 par APR-1051 se produit à une IC50 qui est 200 fois plus faible en moyenne que l'IC50 de l'inhibition du canal potassique hERG. Preuves solides en faveur d'une thérapie combinée. L'APR-1051 a été évalué en combinaison avec les inhibiteurs d'ATR de deuxième génération d'Aprea (ATRN-330 et ATRN-354) dans des tumeurs xénogreffées.

Les résultats ont montré une plus grande activité anti-tumorale pour les combinaisons, par rapport au véhicule ou à la monothérapie. L'APR-1051 a reçu l'autorisation de la FDA américaine pour un essai clinique, et il est maintenant prévu d'administrer la dose au premier patient en juin 2024. Ce poster résume la stratégie de l'essai clinique à venir de l'APR-1051.

L'objectif de cette première étude de phase 1 chez l'homme est d'évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité préliminaire de l'APR-1051 en monothérapie dans les tumeurs solides avancées présentant des altérations génétiques associées au cancer (NCT06260514). Cette étude axée sur les biomarqueurs inclura des patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques présentant des altérations génétiques associées au cancer, telles que CCNE1 ou CCNE2, FBXW7, PPP2R1A ou KRAS G12. L'APR-1051 sera administré par voie orale une fois par jour pendant des cycles de 28 jours.

L'étude comprendra deux parties. La première partie consistera en une escalade de dose et devrait inclure jusqu'à 39 patients atteints de tumeurs solides avancées présentant des altérations génétiques associées au cancer. Dans la phase d'escalade de dose, les trois premiers niveaux de dose seront titrés de manière accélérée, puis les autres niveaux de dose seront titrés selon la méthode bayésienne de l'intervalle optimal.

La partie 2 (jusqu'à 40 patients) est conçue pour l'optimisation de la dose, dans le but de sélectionner la dose recommandée pour la phase 2. Les objectifs principaux sont de mesurer la sécurité, les toxicités limitant la dose, la dose maximale tolérée ou la dose maximale administrée (MTD/MAD), la RP2D ; les objectifs secondaires sont d'évaluer la pharmacocinétique, l'efficacité préliminaire selon les critères RECIST ou PCWG3 ; la pharmacodynamie est un objectif exploratoire. Le recrutement devrait commencer au deuxième trimestre 2024.

Le MD Anderson Cancer Center est le site principal, et l'étude sera menée dans 3 à 10 sites aux États-Unis. Ce poster fait état de l'étude de phase 1 d'ATRN-119 en cours chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant des mutations spécifiques du DDR (NCT04905914). Au 12 mars 2024, 16 patients ont été recrutés dans les cinq premières cohortes de la phase d'escalade de dose (50 mg/jour, 100 mg/jour, 200 mg/jour, 350 mg/jour et 550 mg/jour). L'ATRN-119 est administré quotidiennement en continu.

L'ATRN-119 s'est avéré sûr et bien toléré. À des doses allant jusqu'à 550 mg une fois par jour, aucun signe de toxicité hématologique n'a été observé. Les études pharmacocinétiques montrent que les concentrations sériques d'ATRN-119 entrent dans la fourchette thérapeutique attendue au niveau de dose le plus élevé (550 mg).

La société dispose actuellement d'une autorisation de la FDA pour évaluer des doses allant jusqu'à 800 mg, avec une modification prévue du protocole pour ajouter des doses allant jusqu'à 1 300 mg. Des signes préliminaires de bénéfices cliniques ont été observés. Deux patients ont atteint une maladie stable (SD) ?

un dans les cohortes de 50 mg et de 200 mg. Ce dernier patient, qui recevait 200 mg/jour, a atteint une maladie stable aux jours 55, 112 et 168, et continue de suivre le traitement au jour 188 sans que des effets indésirables significatifs n'aient été signalés. Ce patient reçoit maintenant 350 mg par jour, conformément au protocole de l'essai, et tolère bien le traitement.

L'administration par convection d'un nouvel inhibiteur d'ATR synergise avec la lomustine systémique pour améliorer le traitement du glioblastome. Ce poster décrit une approche combinée utilisant un inhibiteur macrocyclique de l'ATR de nouvelle génération, l'ATRN-333, pour sensibiliser les tumeurs du glioblastome (GBM) à la lomustine, un agent alkylant de l'ADN administré par voie orale. La réponse aux dommages de l'ADN et les mécanismes de réparation de l'ADN tels que la voie de l'ataxie télangiectasie et liée à Rad3 (ATR) sont des médiateurs clés des réponses thérapeutiques dans le glioblastome (GBM).

Des études récentes ont montré que le ciblage des protéines de réparation de l'ADN, parallèlement aux options thérapeutiques standard, constitue une stratégie anti-tumorale prometteuse pour cette maladie. Pour surmonter les difficultés liées à l'administration de médicaments dans le cerveau, un système d'administration par convection (CED) associé à la technologie des nanoparticules (NP) a été utilisé pour l'administration intracrânienne directe de l'ATRN-333 à des tumeurs orthotopiques du GBM. L'ATRN-333, qu'il soit libre ou encapsulé dans des NP, s'est révélé très puissant pour inhiber la fonction de l'ATR dans des essais cellulaires.

Il y a eu un effet synergique clair entre la lomustine et l'ATRN-333 dans les lignées cellulaires de GBM. L'ATRN-333 a sensibilisé efficacement les tumeurs du flanc et intracrâniennes à la lomustine in vivo. Administré par CED, l'ATRN-333 a montré une rétention intracrânienne favorable et a été bien toléré chez les souris lorsqu'il était associé à la lomustine.

Ces résultats suggèrent que la thérapie combinée inhibiteur d'ATR/lomustine, utilisée en conjonction avec une plateforme CED, est une voie puissante pour le traitement des GBM. Les résultats soutiennent la poursuite des recherches et la mise en œuvre clinique potentielle de l'ATRN-333 et d'autres inhibiteurs macrocycliques de l'ATR en tant que chimiosensibilisateurs pour le glioblastome.