Century Therapeutics a annoncé que les données précliniques de la plateforme de thérapie cellulaire dérivée des iPSC de la société ont été présentées lors de la réunion annuelle 2024 de l'AACR. Les affiches mettent en évidence les capacités de bout en bout de la société en matière de reprogrammation et de différenciation des iPSC, d'édition de gènes, de biologie synthétique, d'ingénierie des protéines et de biologie computationnelle. La société a présenté de nouvelles données qui font progresser la plateforme Allo-Evasion grâce à l'expression transgénique de HLA-G qui, avec HLA-E, peut augmenter la protection contre le rejet par les cellules tueuses naturelles de l'hôte des cellules dérivées de l'iPSC également conçues pour résister à la reconnaissance des cellules T grâce à l'élimination de l'expression de HLA-I et de HLA-II.

Cette protection accrue contre le rejet est conçue pour permettre à Century d'adopter une stratégie de dosage multiple qui augmente la période d'exposition au médicament, ce qui pourrait conduire à des réponses plus profondes et plus durables pour les patients qui en ont besoin. La société a également présenté de nouvelles données décrivant un nouveau CAR à double ciblage pour les tumeurs malignes à médiation par les cellules B, qui a démontré une cytotoxicité in vitro et in vivo prometteuse et une résistance à la perte d'antigène, et qui, selon la société, élargit le potentiel de la thérapie cellulaire CAR-T allogénique au-delà des options actuellement disponibles en oncologie, qui ne ciblent que le CD19. Avec d'autres données précliniques importantes présentées à l'AACR, les résultats obtenus à ce jour mettent en évidence les capacités uniques d'édition de gènes, d'ingénierie des protéines et de fabrication qui constituent les fondements du pipeline et de la plateforme de thérapie cellulaire allogénique.

La découverte d'un nouveau CAR CD19xCD22 à double ciblage pour le développement d'une thérapie cellulaire dérivée de l'iPSC : Grâce à ses capacités d'ingénierie de pointe, Century a développé un récepteur antigénique chimérique (CAR) bispécifique CD19xCD22 et biparatopique CD22, qui a été transduit dans des cellules T primaires et a démontré une activité cytotoxique contre les cellules tumorales CD19 et CD22 positives, ainsi que contre les lignées cellulaires CD19 knock-out et CD22 knock-out in vitro et dans des modèles de xénogreffes de souris in vivo. Ce nouveau CAR a été conçu et testé sur des cellules T gamma-delta dérivées d'iPSC, montrant une cytotoxicité in vitro contre les cellules tumorales. Ces résultats soutiennent la poursuite de l'examen d'un CAR bispécifique CD19xCD22 pour une thérapie cellulaire allogénique prête à l'emploi, afin d'élargir l'accès des patients au-delà des thérapies cellulaires CAR-T CD19.

L'expression de HLA-E et HLA-G protège les cellules dérivées d'iPSC de la destruction par les cellules NK primaires : Dans cette étude, la société a montré que la combinaison des expressions HLA-E et HLA-G était la plus efficace pour protéger les produits pharmaceutiques allogéniques contre l'élimination des cellules génétiquement dissemblables. Les chercheurs ont évalué l'allo-évasion des cellules tueuses naturelles (NK) par des cellules dérivées d'iPSC conçues pour exprimer HLA-E et -G. Les cellules NK des différents donneurs exprimaient des combinaisons hétérogènes de ligands HLA-E et -G. Les cellules K562 et les cellules dérivées d'iPSC dépourvues de HLA-I étaient susceptibles d'être tuées par les PBMC.

La surexpression des HLA-E et -G a protégé les cellules K562 et les cellules dérivées d'iPSC contre tous les donneurs testés. Le HLA-E offrait une protection plus importante que le HLA-G, et la combinaison des deux HLA-E et -G était la plus puissante. Lorsqu'une famille de protéines HLA de classe I génétiquement dissemblable est supprimée pour prévenir le rejet du greffon par les cellules T, l'expression des HLA-E et -G, plus conservés, peut protéger efficacement les produits médicamenteux allogéniques contre l'élimination.

La société estime que ces données renforcent encore la technologie exclusive Allo-Evasion ? de la société et son potentiel à échapper à l'identification par le système immunitaire de l'hôte, ce qui permettrait de répéter l'administration sans rejet, d'augmenter la persistance des cellules pendant la période de traitement et de conduire potentiellement à des réponses plus profondes et plus durables. Criblage des lignées iPSC pour les caractéristiques optimales de différenciation en cellules effectrices immunitaires pour les programmes cliniques : Century a présenté la caractérisation génomique de ses deux lignées iPSC dérivées de PBMC de qualité clinique et de ses lignées iPSC dérivées de cellules T gamma-delta (PiPSCs et TiPSCs, respectivement).

L'entreprise a réussi à reprogrammer ces lignées cellulaires à partir de plusieurs donneurs et les a analysées à l'aide de son pipeline de caractérisation génomique, puis les a classées en fonction de leur responsabilité génétique potentielle afin de déterminer celles qui conviennent le mieux au développement clinique. Plusieurs lignées ont ensuite été identifiées et les iPSC et TiPSC ont été différenciées avec succès en cellules effectrices immunitaires. Les cellules d35 iT présentaient des phénotypes, des rendements et des fonctions variés.

Ces lignées peuvent ensuite être spécialisées en cellules effectrices présentant une fonctionnalité accrue, applicable à des conditions telles que les troubles auto-immuns et les indications oncologiques, entre autres. Une fois différenciées, Century a examiné les lignées pour leur cytotoxicité in vitro et leur persistance après l'engagement de la cible, découvrant ainsi celles qui se prêtent le mieux à un développement clinique ultérieur. Découverte d'une nouvelle thérapie cellulaire dérivée des iPSC NECTIN4 pour le traitement des tumeurs solides : Century développe une thérapie cellulaire dérivée d'iPSC ciblant NECTIN4, un biomarqueur établi lié à la carcinogenèse, à un pronostic plus défavorable et à la gravité de la maladie, pour le traitement des tumeurs solides exprimant NECTIN4.

Dans ces études précliniques, Century a identifié de nouveaux anticorps à domaine unique (VHH) qui se lient à des épitopes multiples sur le domaine extracellulaire de NECTIN4. Les anticorps VHH ont été conçus dans des formats CAR et caractérisés en termes d'expression, d'activation cellulaire par engagement antigénique et d'activité cytotoxique dans les cellules T primaires. Les liants sélectionnés ont démontré leur efficacité dans de multiples formats CAR sur des cellules T primaires dans un modèle de xénogreffe de souris utilisant des cellules tumorales OVCar-3.

Les CAR principaux conçus pour les cellules T primaires ont démontré une inhibition tumorale similaire à celle d'un CAR de référence utilisant l'anticorps ASG-5ME (Enfortumab) comme liant NECTIN4. Les CAR ont été incorporés dans les cellules iNK et iT dérivées des iPSC de Century et ont démontré une activité cytotoxique contre un panel de lignées cellulaires présentant une gamme d'expressions de NECTIN4 à la surface des cellules. La société estime que ces résultats soutiennent l'avancement du principal liant NECTIN4 de Century pour le développement d'une thérapie cellulaire dérivée d'iPSC pour traiter les tumeurs solides positives pour NECTIN4.