eFFECTOR Therapeutics, Inc. a annoncé de nouvelles données intérimaires positives provenant des cohortes d'escalade de dose et d'expansion de phase 2 d'une étude clinique de phase 1/2 sur la zotatifine chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER+). Les données, dont la date limite est le 17 novembre 2023, seront présentées par Ezra Rosen, M.D., Ph.D., oncologue médical et spécialiste du développement précoce de médicaments au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, lors du 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS®), qui se tiendra du 5 au 9 décembre 2023 à San Antonio, en Californie, et qui sera suivi d'une conférence sur le cancer du sein.

9 décembre 2023 à San Antonio, Texas. Dans la cohorte ZFA triplet, dans laquelle les patientes ayant reçu en moyenne quatre lignes de traitement antérieures pour une maladie métastatique ont reçu 0,07 mg/kg de zotatifine aux jours 1 et 8 de cycles de 21 jours, en association avec le fulvestrant et l'abemaciclib, la mPFS était de 7,4 mois (intervalles de confiance à 95 % de 2,8 à non estimables). Comme indiqué précédemment, cinq des 19 (26%) patientes évaluables selon RECIST ont présenté des réponses partielles, dont quatre confirmées et une non confirmée.

Le triplet ZFA a été généralement bien toléré, la grande majorité des effets indésirables liés au traitement par la zotatifine étant de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquents liés à la zotatifine étaient les nausées, les vomissements et la fatigue, tous de grade 1 ou 2. Les EIST liés à la zotatifine les plus fréquents, de grade 3 ou plus, étaient l'anémie et l'augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang, chacun chez deux des 20 patients (10 %). Quatre patients sur 20 (20 %) ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables, quelle qu'en soit la cause. Dans les nouvelles cohortes d'augmentation de la dose de ZF, trois patientes ont été recrutées à chaque niveau de dose de 0,1, 0,14 et 0,2 mg/kg de zotatifine administrée une fois toutes les deux semaines, en association avec le fulvestrant.

Les patientes étaient lourdement prétraitées, avec une médiane de quatre lignes de traitement antérieures pour une maladie métastatique. Aucune toxicité limitant la dose (DLT) ni aucun événement indésirable grave (SAE) n'ont été observés chez ces neuf patientes et le recrutement se poursuit maintenant à la dose de 0,28 mg/kg de zotatifine en association avec le fulvestrant. Une réponse partielle a été confirmée dans la cohorte 0,1 mg/kg, deux cas de maladie stable dans la cohorte 0,14 mg/kg et un cas de maladie stable dans la cohorte 0,2 mg/kg.

Sur la base de la sécurité et de la tolérabilité du doublet ZF, l'escalade de dose a été rouverte dans le triplet ZFA, avec un recrutement en cours à la dose de 0,1 mg/kg de zotatifine une fois toutes les deux semaines, en association avec le fulvestrant et l'abemaciclib. L'entreprise prévoit de présenter des données supplémentaires issues de l'escalade de la dose au cours du premier semestre 2024. L'étude de phase 1/2 (NCT04092673) est une étude randomisée ouverte d'escalade de dose et d'expansion de cohorte évaluant l'inhibiteur de l'eIF4A, la zotatifine, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Les objectifs principaux de la première partie de l'étude sont d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la zotatifine en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides avancées définies, de déterminer la dose de phase 2 recommandée pour la zotatifine en monothérapie et d'évaluer le profil pharmacocinétique. Dans la deuxième partie de l'essai, l'objectif principal est d'évaluer l'activité antitumorale préliminaire de la zotatifine en monothérapie et en thérapie combinée chez des patients atteints de tumeurs solides définies et avancées. La zotatifine est une petite molécule inhibitrice puissante et sélective de l'hélicase ARN eIF4A, conçue pour supprimer l'expression d'un réseau de protéines cancérigènes, notamment les cyclines D et E, les CDK 2, 4 et 6, certains RTK et le KRAS.

La Commission européenne étudie actuellement la zotatifine dans le cadre d'essais cliniques en cours pour le traitement des tumeurs solides.