Kronos Bio, Inc. a annoncé que les données de l'étape d'escalade de dose en cours de son essai clinique de phase 1/2 de KB-0742, l'inhibiteur de la kinase 9 dépendante de la cycline (CDK9) de la société développé pour traiter les tumeurs solides amplifiées par MYC et présentant une dépendance transcriptionnelle, soutiennent une dose recommandée de phase 2 (RP2D) de 60 mg. Les résultats de l'essai, y compris l'étape de la phase 1 et les données initiales de l'étape d'expansion de la phase 2, seront présentés lors d'une conférence médicale au cours du second semestre de 2023. Une analyse des résultats de l'essai a démontré que le traitement avec une dose de 60 mg de KB-0742 a entraîné une réduction ciblée d'environ 50 % des niveaux de Ser2 phosphorylé sur l'ARN polymérase II (pSer2), une cible substrat directe de CDK9 dans les PBMC.

Ce niveau d'engagement de la cible est cohérent avec la démonstration d'une activité anti-tumorale basée sur des modèles précliniques. L'analyse a également montré que KB-0742 continue de démontrer un profil pharmacocinétique (PK) différencié, avec une biodisponibilité orale et une exposition proportionnelle à la dose pour les quatre niveaux de dose, et une variabilité faible à modérée entre les patients. Un total de 26 patients ont été enrôlés et traités dans la phase d'escalade de dose de l'étude.

Parmi ces patients, des données pharmacocinétiques ont été recueillies et analysées pour 25 d'entre eux et le KB-0742 a continué à démontrer une demi-vie terminale de 24 heures, avec une accumulation d'environ 2,1 à 2,5 fois entre le jour 1 et le jour 10. Ces résultats sont conformes aux conclusions d'une première analyse annoncée l'année dernière. La longue demi-vie plasmatique permet au KB-0742 d'atteindre des concentrations pharmacologiquement actives soutenues tout en évitant les pics de concentration (Cmax) potentiellement toxiques.

Ce profil pharmacocinétique, combiné à la sélectivité biochimique du KB-0742 pour la CDK9 par rapport à d'autres enzymes CDK, est essentiel pour soutenir l'approche de Kronos Bio visant à définir une fenêtre thérapeutique pour la CDK9 en utilisant un schéma de traitement de trois jours sur quatre. En plus d'obtenir une suppression de 50 % ou plus de CDK9, la dose de 60 mg semble avoir un profil de sécurité acceptable et la dose maximale tolérée n'a pas encore été définie. Alors que l'étape d'escalade de dose de l'essai se poursuivra dans le but d'atteindre une dose maximale tolérée, Kronos Bio passera immédiatement à la deuxième étape de l'essai en deux phases et commencera à évaluer l'activité antitumorale de KB-0742 au RP2D.

Kronos Bio recrutera deux cohortes de patients dans cette phase 2 de l'étude. La cohorte A comprendra des patients atteints de tumeurs amplifiées par MYC : cancer du sein triple négatif, cancer du poumon non à petites cellules et cancer de l'ovaire. La cohorte B comprendra des patients atteints de cancers à dépendance transcriptionnelle, notamment des chordomes, des sarcomes et des cancers du poumon à petites cellules.

La société prévoit de partager les données détaillées de l'étape d'escalade de dose de la phase 1 de l'essai, ainsi que les premiers résultats des cohortes d'expansion de la phase 2, lors d'une conférence médicale au cours du second semestre 2023.