Poxel : présente des résultats de l’étude de phase Ib pour le PXL065 et de nouvelles données précliniques pour le PXL770 lors du congrèsThe Liver Meeting® de l’AASLD

Communiqué de presse

Poxel présente des résultats de l'étude de phase Ib

pour le PXL065 et de nouvelles données

précliniques pour le PXL770 lors du congrès

The Liver Meeting® de l'AASLD

• Ces données confirment l'efficacité potentielle du PXL065 et du PXL770 dans le traitement de la NASH
• L'analyse des résultats de l'étude de phase Ib pour le PXL065 (stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium) montre que la dose de 15 mg administrée une fois par jour devrait être équivalente à 45 mg d'Actos®1, avec peu voire aucun effet secondaire lié au récepteur PPARγ, tel que la prise de poids
• Dans un modèle de NASH chez le rongeur, le PXL770, un activateur direct de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK), premier de sa classe, a montré des bénéfices additionnels lorsqu'il était administré en association avec d'autres candidats médicaments pour la NASH, comparé à ces composés administrés seuls
• Le PXL770 a produit des effets anti-inflammatoires sur le foie et le tissu adipeux chez la souris, ainsi que sur des cellules immunitaires humaines
• Des biomarqueurs spécifiques liés à des améliorations de la fonction mitochondriale ont été mis en évidence dans le foie de souris traitées par le PXL770
• Poxel organisera un évènement centré sur les résultats du PXL770, qui se tiendra le 14 décembre 2020, en présence du Professeur Kenneth Cusi, MD, expert de la NASH
• Une analyse détaillée des résultats de l'étude de phase IIa du PXL770 pour la sous-population des diabétiques de type 2,

1 Actos® est le nom commercial de la pioglitazone et une marque déposée par Takeda Chemical Industries, Ltd.

ainsi que le plan de la phase IIb sont attendus dans les prochaines semaines

LYON, France, le 16 novembre 2020 - POXEL SA (Euronext : POXEL - FR0012432516), société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de traitements innovants des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), annonce aujourd'hui la présentation de données cliniques pour le PXL065 issues de son étude de phase Ib, mettant en évidence un profil pharmacocinétique proportionnel à la dose, avec un rapport sensiblement modifié entre les stéréoisomères R et S corroborant les résultats précliniques et de phase Ia. Par ailleurs, plusieurs études précliniques étayant l'efficacité du PXL770 dans la NASH et dans d'autres maladies métaboliques ont été présentées. Ces données étaient mises en évidence dans quatre e-posters à l'occasion du congrès The Liver Meeting® Digital Experience 2020, qui s'est tenu virtuellement du 13 au 16 novembre 2020, en association avec l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Les e-posters sont disponibles sur le site web de Poxel en utilisant le lien suivant : https://www.poxelpharma.com/enus/product- pipeline/posters.

• Nous sommes très heureux de présenter nos données qui mettent en évidence le potentiel du PXL065 et du PXL770, nos candidats cliniques pour le traitement de la NASH, administrés par voie orale et premiers de leur classe, et qui complètent les résultats observés à ce jour dans les deux programmes », déclare Thomas Kuhn, Directeur Général de Poxel. « Des analyses complémentaires de notre étude de phase Ib mettent en évidence l'équivalence entre la dose de 15 mg de PXL065 et celle de 45 mg d'Actos®. Ce résultat est particulièrement significatif car il suggère que notre candidat médicament pourrait potentiellement avoir un profil thérapeutique supérieur à celui d'Actos®, avec une efficacité équivalente ou supérieure, tout en réduisant, voire en éliminant les effets secondaires indésirables liés au récepteur PPARγ, y compris la prise de poids ».
• Par ailleurs, les données précliniques des trois e-posters sur le PXL770 révèlent la possibilité d'effets directs sur des composantes clés de la NASH, ainsi que son potentiel en monothérapie et en association avec d'autres composés », poursuit Thomas Kuhn. « Associées aux résultats positifs de phase IIa, ces données justifient la poursuite du développement du PXL770 et nous nous réjouissons de publier prochainement de nouvelles données, comprenant une analyse supplémentaire de l'étude de phase IIa, ainsi que le plan de l'étude de phase IIb qui sera menée chez des patients atteints de NASH confirmée par biopsie ».

Le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium breveté, est en cours d'évaluation dans l'étude de phase II DESTINY 1, menée chez des patients atteints de NASH confirmée par biopsie afin d'identifier la ou

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les doses optimales à utiliser dans l'étude d'enregistrement de phase III. Le PXL770, activateur direct de l'AMPK, premier de sa classe, sera prochainement évalué dans une étude de phase IIb pour le traitement de la NASH sans cirrhose confirmée par biopsie. L'étude de phase IIa de preuve de concept de la Société, STAMP-NAFLD, menée chez des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), a récemment atteint son critère d'évaluation principal et ses objectifs, démontrant la sécurité et la bonne tolérance du PXL770, avec une amélioration statistiquement significative de la baisse relative de la teneur en graisse du foie mesurée en densité de proton estimée par imagerie par résonance magnétique (IRM-PDFF) à 12 semaines. Par ailleurs, des résultats sur plusieurs paramètres cliniques et plusieurs études précliniques ont démontré le potentiel plus large du PXL770 dans d'autres maladies métaboliques. Poxel évalue également d'autres molécules à un stade plus précoce de développement issus de sa plateforme AMPK et sa plateforme de molécules de thiazolidinediones deutérées (TZD) ciblant d'autres maladies métaboliques chroniques et rares.

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Résumé des résultats de l'étude de phase Ib sur le PXL065

Titre : L'étude de phase Ib sur le PXL065 (stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium), un candidat innovant pour le traitement de la NASH, a montré que la dose de 15 mg devrait être équivalente à 45 mg d'Actos®

L'étude de phase Ib randomisée, en double aveugle et avec contrôle placebo menée chez des sujets sains a comparé les doses de 7,5, 15, ou 30 mg de PXL065 à 45 mg

d'Actos® pendant sept jours, avec une évaluation de l'effet des aliments à 15 mg. Les objectifs de l'étude comprenaient l'évaluation du profil pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD) du PXL065, en comparant spécifiquement les expositions relatives aux stéréoisomères R et S. L'étude a aussi évalué la variabilité intra-individuelle et l'exposition aux principaux métabolites de la pioglitazone, M-III et M-IV.

L'étude de phase Ib a atteint ses critères d'évaluation, et a démontré un bon profil de sécurité et de tolérance. Un profil proportionnel à la dose a été établi à toutes les doses testées. La dose de 15 mg de PXL065 était associée à une exposition plasmatique au

stéréoisomère R de la pioglitazone similaire à celle obtenue avec 45 mg d'Actos® ; en revanche, l'exposition au stéréoisomère S de la pioglitazone (déjà identifié comme étant le seul stéréoisomère doté d'une activité agoniste PPARγ) était 5 fois plus faible après la prise de PXL065 comparée à celle d'Actos®. Regroupées, ces données indiquent que la substitution par deutérium au centre chiral du PXL065 assure une stabilisation constante, qui ralentit l'interconversion des stéréoisomères. Par ailleurs, l'analyse des métabolites montre que le métabolisme du PXL065 reste identique comparé à celui de la pioglitazone. D'après les données précliniques et ces résultats de phase I sur la PK chez l'homme, une dose d'environ 15 mg de PXL065 devrait conduire à une exposition chronique au stéréoisomère R désiré de la pioglitazone et

• une efficacité sur la NASH similaires à celles obtenues avec 45 mg d'Actos®, tout en réduisant, voire en éliminant les effets secondaires liés au récepteur PPARγ, tels que la prise de poids.

• Nos résultats précliniques ont montré que l'efficacité d'Actos® dans la NASH passe par le stéréoisomère R de la pioglitazone, en grande partie par des voies non génomiques, dont l'inhibition du transporteur mitochondrial du pyruvate, tandis que le stéréoisomère S de la pioglitazone est un puissant agoniste du récepteur PPARγ, considéré comme étant la cause de la prise de poids et de la rétention hydrique. Notre objectif en développant le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium, est de reproduire l'efficacité d'Actos®, tout en limitant ou en éliminant les effets secondaires indésirables associés au récepteur PPARγ », explique le Dr. Pascale Fouqueray, PhD, Vice-Président Exécutif, Développement Clinique et Affaires Réglementaires de Poxel. « Une analyse complémentaire a montré que la série complète des données de notre étude de phase Ib sur le PXL065 corrobore notre analyse principale, montrant que le PXL065 était bien toléré et qu'il possédait une biodisponibilité supérieure à Actos®. Par ailleurs, d'après les données PK de cette

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