4D Molecular Therapeutics, Inc. a annoncé une mise à jour des données intermédiaires de sécurité et d'efficacité sur six adultes atteints de cardiomyopathie de Fabry traités avec une perfusion intraveineuse (IV) unique de 4D-310 (1E13 vg/kg) avec un suivi de 12 à 33 mois dans l'ensemble, y compris les données de suivi de 12 à 24 mois sur la contractilité cardiaque, la capacité d'exercice, la qualité de vie et les données de la biopsie cardiaque. Les données ont été présentées lors d'une session de dernière minute au WORLDSymposium ? 2024 à San Diego, Californie, le vendredi 9 février 2024.

Conception et recrutement de l'essai clinique de phase 1/2 d'INGLAXA : Essai d'escalade et d'expansion de dose évaluant une perfusion IV unique de 4D-310 dans une population large et diversifiée de patients atteints de la maladie de Fabry. Six patients ont été recrutés, chacun traité avec 1E13 vg/kg de 4D-310 et un régime immunosuppresseur prophylactique à base de corticostéroïdes ; Le protocole a été modifié pour changer le régime immunosuppresseur par du rituximab et du sirolimus (le recrutement pour cette modification est en cours) ; les biopsies cardiaques sont autorisées aux semaines 6 et 26 dans l'essai INGLAXA-2 (à ce jour, un patient a subi des biopsies). Résumé des données intermédiaires de la phase 1/2 de l'essai INGLAXA (date limite de réception des données : 5 décembre 2023) : Sécurité et tolérance : Les cas d'aHUS précédemment rapportés (n=3) ont complètement disparu ; aucune toxicité cardiaque ou hépatique cliniquement significative ; aucun nouvel effet indésirable lié au 4D-310 ? > grade 1 depuis la dernière mise à jour intermédiaire en février 2023. Évaluations de la contractilité par échocardiographie (Global Longitudinal Strain, GLS) : Amélioration du GLS chez les cinq patients évaluables au mois 12 ; deux patients ayant atteint 24 mois de suivi ont tous deux montré une amélioration cliniquement significative avec un changement par rapport à la ligne de base dépassant la différence minimale détectable de -1,5 % (-2,8 et -2,9 %, respectivement) ; Tests d'effort cardio-pulmonaire (CPET) Évaluations de la VO2 de pointe.

3 des 4 patients évaluables ont montré une amélioration cliniquement significative du pic de VO2 par CPET avec un changement par rapport à la ligne de base dépassant la différence minimale cliniquement importante (MCID) de +1,5 au mois 12 (+1,8, +2,0 & +7,0) ; Un patient qui a atteint 24 mois de suivi a continué à montrer une amélioration significative avec un changement par rapport à la ligne de base dépassant la MCID de +1,5 (+7,8). Évaluations de la qualité de vie cardiaque (questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City) : Deux patients avaient de faibles scores de départ < 90 (échelle 0-100) ; les deux patients ont eu des améliorations cliniquement significatives de la qualité de vie (dépassant la MCID de +5) ; un patient a eu un suivi de 12 mois : les scores cliniques et globaux se sont améliorés de +5,7 et +11,7, respectivement ; un patient a eu un suivi de 24 mois : les scores cliniques et globaux se sont améliorés de +5,7 et +11,7, respectivement.7, respectivement ; pour un patient, après 24 mois de suivi, les scores cliniques et globaux se sont améliorés de +12,5 et +8,3, respectivement ; pour trois patients, les valeurs de base étaient >90 (92,7, 100 et 100) ; toutes sont restées stables entre 12 et 24 mois (+1,1 à -1,6). Évaluations par biopsie cardiaque de l'expression du transgène et de la clairance du substrat : Les biopsies cardiaques effectuées à la semaine 6 et à la semaine 26 chez un patient ont montré une expression robuste et durable du transgène médié par le 4D-310 dans les cardiomyocytes ; tous les échantillons sont positifs pour l'ARN du transgène (ISH) et la protéine AGA (IHC) ; à la semaine 26, le volume moyen du corps d'inclusion Gb3 par cardiomyocyte a été réduit de 15 % par rapport à la semaine 6 et de 61 % par rapport à l'échantillon historique prélevé environ 7 ans avant l'étude.

Échantillon historique prélevé environ 7 ans avant l'inscription et analysé indépendamment par l'investigateur. Prochaines étapes du développement du 4D-310 : Soumission à la FDA des données de l'étude NHP évaluant la sécurité et la biodistribution du 4D-310 IV avec le régime immunosuppresseur R/S par rapport au régime antérieur à base de prednisone, attendue au deuxième trimestre 2024.