4D Molecular Therapeutics a annoncé une mise à jour des interactions réglementaires et de la voie de développement du 4D-710, un médicament génétique en aérosol pour le traitement de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique. Étant donné le niveau élevé d'expression du transgène du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) dans toutes les biopsies des voies respiratoires pulmonaires divulguées à ce jour (nettement supérieur aux niveaux normaux de CFTR dans les poumons), l'exploration des doses se poursuit avec l'évaluation de doses plus faibles dans l'essai clinique de phase 1/2 AEROW du 4D-710 chez les pwCF, à raison de 5E14 vg (Cohorte 3 ; n=1) et de 2.5E14 vg (Cohorte 4 ; n=1) ; neuf pwCF au total ont été traités à ce jour (gamme de doses de 2,5E14 à 2E15 vg). La sélection de la dose de la cohorte d'expansion de phase 2 est prévue au deuxième trimestre 2024 sur la base de toutes les données cliniques et de biopsie pulmonaire ; la Société prévoit de recruter un total de six à neuf pwCF dans la cohorte d'expansion de phase 2.

La Société a soumis un amendement à l'essai AEROW au Réseau de développement thérapeutique de la mucoviscidose (TDN) comme suit : 1) recruter des patients atteints de fibrose kystique dont le volume expiratoire forcé prédit en 1 seconde (ppFEV1) est plus faible (50-90%) afin d'évaluer la réponse du ppFEV1 au 4D-710, et 2) ajouter une seconde procédure de biopsie pulmonaire à plus long terme (12 mois ou plus tard) afin d'étudier la durabilité à long terme de l'expression du transgène CFTR du 4D-710 et le moment optimal pour le redosage. La Société prévoit de partager les éléments suivants lors de la 47e Conférence européenne sur la mucoviscidose (ECFS) qui se tiendra du 5 au 8 juin 2024 à Glasgow, au Royaume-Uni : 1) données intermédiaires sur les biomarqueurs cliniques et pulmonaires de l'étude AEROW pour les neuf pwCF traités à ce jour, 2) mise à jour sur le statut des modifications de l'étude AEROW et 3) mise à jour du plan de développement pour les pwCF qui sont sous modulateurs. En outre, la société a récemment eu des discussions avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments (EMA) concernant la voie d'enregistrement du 4D-710 pour le traitement de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique chez les enfants de moins de cinq ans qui ne sont pas admissibles aux thérapies modulatrices approuvées ou qui ne les tolèrent pas.

En ce qui concerne l'approbation complète du produit pour cette population de patients, la société prévoit une étude pivot de phase 3, randomisée et contrôlée, à laquelle participeront environ 60 à 80 patients atteints de fibrose kystique et dont le ppFEV1 de base est faible (il est prévu qu'il soit d'environ 40 à 80 %). Les critères d'évaluation clinique de la phase 3 comprennent les changements après le traitement par le 4D-710 dans le ppFEV1, la qualité de vie (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain, CFQ-R-RD) et la fréquence des exacerbations pulmonaires. 4DMT se prépare à lancer un essai clinique de phase 3 au second semestre 2025.

Compte tenu de l'importance des besoins non satisfaits dans cette population de fibro-kystiques, une procédure d'approbation accélérée pourrait être envisageable. La société a l'intention de discuter avec la FDA et l'EMA d'une procédure d'homologation accélérée, parallèlement à la planification de la phase 3, à la suite de données cliniques et de biomarqueurs pulmonaires supplémentaires obtenus dans le cadre de l'étude AEROW chez les personnes atteintes de FK avec un faible ppFEV1 de base. Le 4D-710 est le premier produit candidat de médecine génétique à démontrer une expression CFTR étendue et de haut niveau (à la fois ARN et protéine) dans les voies respiratoires des pwCF ; la société continuera à évaluer la corrélation entre les critères d'évaluation cliniques et les critères d'évaluation des biomarqueurs chez les participants ayant un faible ppFEV1 de base en prévision d'autres interactions sur une voie d'approbation accélérée.

En outre, la société a achevé le développement en interne d'un processus de fabrication en suspension prêt pour les BPF pour le 4D-710 à l'échelle de 500 litres en vue de l'étude pivot et d'une commercialisation potentielle. Ce procédé, associé à l'étude de doses plus faibles, permet de réduire potentiellement le coût des produits. La société prévoit d'initier le transfert de technologie à une organisation commerciale de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) au premier semestre 2025.

La fibrose kystique (FK) est une maladie héréditaire et progressive causée par des mutations du gène CFTR. Elle affecte les poumons, le pancréas et d'autres organes. Selon la Fondation de la mucoviscidose, près de 40 000 personnes aux États-Unis et environ 105 000 personnes dans 94 pays ont été diagnostiquées avec la mucoviscidose, avec environ 1 000 nouveaux cas de mucoviscidose diagnostiqués aux États-Unis chaque année.

Les maladies pulmonaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité chez les personnes atteintes de FK. La FK entraîne une altération de la fonction pulmonaire, une inflammation et des bronchectasies. Elle est généralement associée à des infections pulmonaires persistantes et à des exacerbations répétées dues à l'incapacité d'évacuer le mucus épaissi des poumons. Les personnes atteintes de FK ont besoin d'un traitement à vie avec de multiples médicaments quotidiens.

Les complications de la maladie entraînent une perte progressive de la fonction pulmonaire, un besoin croissant d'antibiotiques par voie intraveineuse et d'hospitalisations, conduisant finalement à une insuffisance respiratoire terminale.4D-710 est composé d'un vecteur de nouvelle génération ciblé et évolué, A101, et d'un transgène CFTR?R optimisé au niveau du codon. Le 4D-710 a le potentiel de traiter un large éventail de personnes atteintes de FK, indépendamment de la mutation CFTR spécifique, et est conçu pour être administré par aérosol afin d'obtenir l'expression de CFTR dans les cellules épithéliales des voies respiratoires pulmonaires. Le 4D-710 est initialement développé pour les quelque 10 à 15 % de personnes dont la maladie ne peut être traitée par les médicaments modulateurs CFTR existants (sur la base de l'éligibilité à une variante et/ou de l'intolérance au médicament) ciblant la protéine CFTR.

Chez les personnes présentant des mutations du CFTR et dont la maladie peut être traitée par des médicaments modulateurs, et chez certaines personnes atteintes de FK, l'amélioration de la fonction pulmonaire est incomplète et variable. Nous prévoyons donc de développer le 4D-710 dans cette population plus large, en tant qu'agent unique et/ou en association avec des médicaments à petites molécules modulateurs du CFTR. Le 4D-710 a reçu la désignation de maladie pédiatrique rare et de médicament orphelin de la part de la FDA.