Erasca, Inc. a annoncé des données préliminaires prometteuses de phase 1b pour l'inhibiteur ERK ERAS-007 chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique BRAF V600E-muté (BRAFm) et a fourni une mise à jour de son portefeuille. Mise à jour sur le développement d'ERAS-007 Une activité significative chez les patients atteints d'un cancer colorectal BRAFm naïf pour l'EC soutient l'accent initial et l'expansion de la dose pour cette population de patients : 50% (3/6) de taux de réponse, dont deux réponses partielles confirmées (cPR) et une réponse partielle non confirmée (uPR), et 67% (4/6) de taux de contrôle de la maladie (DCR ; défini comme réponse complète + réponse partielle + maladie stable) chez les patients EC-naïfs BRAFm évaluables en termes de réponse au niveau le plus élevé de l'étude, à savoir le taux de réponse le plus élevé de l'étude.Chez les patients évaluables en fonction de la réponse à la plus forte dose d'ERAS-007 testée (100 mg BID-QW), avec une durée d'exposition pour les deux RPC > 40 semaines à la date de clôture des données ; à tous les niveaux de dose chez les patients évaluables en fonction de la réponse aux EC naïfs, 38 % (3/8) de taux de réponse, y compris deux RPC et une RPC, et 63 % (5/8) de taux de contrôle de la maladie. ERAS-007 + EC a été généralement bien toléré avec la plupart des effets indésirables liés au traitement (TRAE) de faible grade à toutes les doses de combinaison testées.

Aucun effet indésirable de grade 4 ou 5 n'a été observé. Une toxicité limitant la dose a été signalée pour ERAS-007 100 mg BID-QW + EC (œdème maculaire de grade 3). Les expositions pharmacocinétiques d'ERAS-007, de l'encorafenib et du cetuximab étaient comparables aux données pharmacocinétiques des monothérapies respectives, ce qui suggère qu'il n'y a pas d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques apparentes entre les médicaments de l'étude * La date limite pour les données d'innocuité était le 23 mars 2023. La date limite pour les données d'efficacité était le 21 mai 2023. Dans l'ensemble des études HERKULES, les premières données cliniques renforcent le potentiel d'ERAS-007 en tant qu'épine dorsale d'une thérapie combinée : Profil pharmacocinétique cible atteint avec des expositions adéquates et une pharmacocinétique bien définie en monothérapie et en combinaisons Aucun passif pharmacocinétique DDI apparent n'a été observé pour ERAS-007 lorsqu'il est administré en combinaison avec plusieurs thérapies approuvées ERAS-007 a été combiné en toute sécurité avec d'autres agents à des doses et des calendriers biologiquement pertinents Les réponses observées en monothérapie avec ERAS-007 dans plusieurs types de tumeurs soutiennent une évaluation plus poussée de la programmation intermittente en combinaison Signes encourageants d'efficacité pour certaines combinaisons d'ERAS-007 Mise à jour du portefeuille Une priorisation basée sur les données concentre les ressources d'Erasca sur les opportunités ayant la plus grande probabilité de succès pour les patients. Programmes de développement HERKULES-3 : ERAS-007 + EC chez des patients naïfs d'EC atteints d'un cancer du sein BRAFm (prévention de la résistance à l'intérieur de la voie) : HERKULES-3 : ERAS-007 + EC chez des patients traités par EC et atteints d'un cancer du col de l'utérus BRAFm (inverser la résistance à l'intérieur de la voie) : HERKULES-2 : ERAS-007 + osimertinib chez des patients atteints de CPNPC mutant pour l'EGFR après l'utilisation d'osimertinib (inversion de la résistance à l'intérieur de la voie) : dépriorisation en raison des données d'efficacité cliniques dans la population naïve pour l'EC (c.-à-d. que la population traitée par EC peut être explorée si les données d'efficacité continuent d'être prometteuses dans la population naïve pour l'EC), car il est plus difficile de démontrer un avantage thérapeutique dans la population traitée par EC que dans la population naïve pour l'EC : HERKULES-3 : ERAS-007 + palbociclib chez des patients atteints de CCR mutant KRAS ou NRAS et de PDAC mutant KRAS (ciblant les voies adjacentes) : HERKULES-1 : ERAS-007 + ERAS-601 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées : AURORAS-1 : ERAS-3490 chez des patients atteints de tumeurs solides mutées KRAS G12C : ERAS-9 SOS1 : Rejeté pour se concentrer sur SHP2 en tant que nœud clé de la voie RAS/MAPK en amont, en raison de la promesse de l'inhibiteur ERAS-601 SHP2 ERAS-11 MYC : Rejeté en raison de la préclinique de l'inhibiteur ERAS-3490 dans les tumeurs solides mutées par KRAS G12C : Dépriorisé car la caractérisation préclinique ne justifie pas la poursuite des travaux ERAS-2/3 RAS Switch-II Groove targeting : Dépriorisé et poursuite d'autres approches de recherche prometteuses pour cibler les mutations RAS au-delà de G12C Principales étapes à venir Erasca a réaffirmé ses orientations antérieures pour les éléments suivants, en ce qui concerne les principales étapes prévues et les résultats des essais cliniques : Naporafenib (inhibiteur pan-RAF) SEACRAFT-1 : Essai de phase 1b pour le naporafenib plus trametinib chez des patients atteints de tumeurs solides RAS Q61X Premier dosage chez le patient attendu au second semestre 2023 Données initiales d'efficacité de phase 1b en combinaison à la recherche de signaux dans les types de tumeurs pertinents attendues entre le deuxième et le quatrième trimestre 2024 SEACRAFT-2 : Essai pivot randomisé de phase 3 pour naporafenib plus trametinib chez des patients atteints de mélanome NRASm Premier dosage attendu au premier semestre 2024 ERAS-007 (inhibiteur d'ERK1/2) HERKULES-3 : Essai de phase 1b pour ERAS-007 plus EC chez des patients atteints de CRC BRAFm naïfs Données d'expansion de la phase 1b de la combinaison chez des patients atteints de CRC BRAFm attendues entre le second semestre 2023 et le premier semestre 2024 ERAS-601 (inhibiteur de SHP2) FLAGSHP-1 : Essai de phase 1b chez des patients atteints de tumeurs solides avancées Données d'expansion de la combinaison de phase 1b dans des populations de patients pertinentes, y compris des patients atteints de carcinome épidermoïde avancé de la tête et du cou (HNSCC) négatif au virus du papillome humain (HPV) attendues au premier semestre 2024 ERAS-801 (inhibiteur de l'EGFR pénétrant dans le SNC) THUNDERBBOLT-1 : Essai de phase 1 chez des patients atteints de glioblastome récurrent (GBM) Données initiales d'escalade de dose de phase 1 en monothérapie chez des patients atteints de GBM récurrentes attendues au second semestre 2023.