Matinas BioPharma Holdings, Inc. a annoncé des données intérimaires positives de la Cohorte 4, la quatrième et dernière cohorte de l'essai EnACT de phase 2 évaluant le MAT2203, une formulation orale LNC d'amphotéricine B, pour le traitement de la cryptococcose méningée. Les données provisoires de la cohorte 4 de l'étude EnACT concernant 40 participants du bras de traitement MAT2203 et 40 témoins du groupe de soins standard (SOC) seront présentées par les docteurs Mucunguzi Atukunda, MBChB, MPH de l'Institut des maladies infectieuses de l'Université Makarere en Ouganda et David Boulware, MD, MPH de l'École de médecine de l'Université du Minnesota lors de la conférence IDWeek 2022, qui se déroule actuellement à Washington DC.

Fait important, la Cohorte 4 (un régime de traitement entièrement oral avec MAT2203) a atteint son critère d'évaluation primaire préspécifié, dépassant le taux cible du seuil de clairance de la levure dans le LCR de >0,20 unités formatrices de colonies (UFC) par mL de liquide céphalorachidien par jour. La survie globale dans la cohorte 4, un critère secondaire clé de l'étude, est de 95 % à deux semaines et actuellement de 90 % dans l'ensemble, avec un suivi final continu jusqu'à 18 semaines. Matinas prévoit de lancer l'essai d'enregistrement de phase 3 du MAT2203 en tant que thérapie progressive dans la méningite cryptococcique au cours du premier trimestre de 2023.

La cohorte 4 de l'étude EnACT a évalué la sécurité et l'efficacité d'un régime entièrement oral de MAT2203 (administré avec de la flucytosine en complément) pour la période d'induction initiale de 14 jours, le traitement par MAT2203 étant poursuivi pendant quatre semaines supplémentaires dans la phase de consolidation, administré en association avec 800 mg/jour de fluconazole. Le critère d'évaluation principal de l'étude EnACT était l'activité fongicide précoce, une mesure directe du taux quantitatif d'activité antifongique au site de l'infection dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) entourant le cerveau, un marqueur de substitution clé bien reconnu pour la survie. Le seuil cible pré-spécifié de 0,20 dans EnACT est cliniquement significatif et représente un degré robuste de clairance fongique qui est associé à une survie accrue.

Les traitements à activité fongicide précoce au-delà du seuil >0,20 n'ont pas entraîné de bénéfice supplémentaire observé. La cohorte 4 comprenait également des critères secondaires de survie globale, de prévention des rechutes, de stérilisation du LCR et de sécurité. Résultats intermédiaires de la cohorte 4 Les principaux résultats intermédiaires de la cohorte 4 de l'étude EnACT comprennent le dépassement du seuil préspécifié d'activité fongicide précoce de >0,20 UFC/mL de LCR/jour, la survie et la sécurité de l'utilisation à plus long terme d'une formulation orale d'amphotéricine B (MAT2203) jusqu'à 6 semaines.

Dépassement du seuil clé de l'activité fongicide précoce Dans la Cohorte 4, le taux de clairance des levures dans le LCR a dépassé le seuil cible préspécifié du critère primaire de >0,20, avec une activité fongicide précoce moyenne atteinte de 0,30 log10 CFU/mL/jour avec des intervalles de confiance à 95% de 0,22 – ; 0,38. Plusieurs participants présentant des charges fongiques de base élevées ont eu une activité antifongique notable dans le groupe de traitement par MAT2203, y compris un patient dont la culture quantitative de cryptocoques atteignait 915 000 UFC/mL au moment de la sélection avec une élimination efficace pendant la période d'induction, une démonstration clé d'une puissante activité antifongique, même dans les cas les plus difficiles. Survie Dans la Cohorte 4, chez les 40 patients recevant le traitement par MAT2203, la survie provisoire est actuellement de 90%, tandis que le taux de survie à la Semaine 2 était de 95% ; à noter que la survie à la Semaine 2 est le critère principal préspécifié pour l'essai d'enregistrement de Phase 3 de MAT2203 dans la méningite cryptococcique.

Sécurité Les patients sous MAT2203 ont présenté moins d'événements indésirables (EI) cliniques de grade =3 (42%) par rapport au traitement SOC (59%). Fait important, l'incidence des événements indésirables liés à la fonction rénale et à l'anémie était significativement plus faible pour le MAT2203 par rapport au traitement SOC, aucun signe de toxicité rénale n'ayant été observé après 6 semaines de traitement oral par le MAT2203.

Les données favorables de sécurité et de tolérance observées dans la Cohorte 4 soutiennent l'utilisation de MAT2203 oral pour une utilisation à plus long terme, ce qui n'était pas réalisable auparavant en raison des toxicités associées aux formulations IV d'amphotéricine B actuellement disponibles. L'essai pivot d'enregistrement de phase 3 du MAT2203 dans la méningite cryptococcique sera lancé au début du premier trimestre 2023 et évaluera le MAT2203 en tant que thérapie progressive après seulement 2 doses de charge d'amphotéricine B IV (similaire à la cohorte 2 de l'EnACT), en s'appuyant sur les résultats impressionnants déjà documentés dans l'essai de phase 2 de l'EnACT. Cet essai randomisé ouvert, qui sera partiellement financé par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) des National Institutes of Health (NIH), implique une conception de non-infériorité à trois bras chez les personnes vivant avec le VIH et souffrant de cryptococcose méningée : (A) thérapie d'étape avec MAT2203 avec traitement continu pendant 2 semaines ; (B) thérapie d'étape avec MAT2203 avec traitement jusqu'à 6 semaines ; et (C) bras de contrôle SOC d'induction d'amphotéricine IV avec transition vers le fluconazole. La marge de non-infériorité pour le critère principal et les principaux critères secondaires sera de 10 % et le recrutement total est prévu pour environ 270 patients, avec une conception adaptative et sans risque permettant d'ajouter des patients supplémentaires une fois que le recrutement aura atteint 75 %.

Le critère d'évaluation principal sera la mortalité toutes causes confondues à 2 semaines, avec une analyse groupée des deux bras de traitement par MAT2203 comparés au contrôle SOC pour soutenir une indication potentielle pour le traitement de la méningite cryptococcique. Pour évaluer les possibilités d'améliorer la survie en prolongeant le traitement par MAT2203, un critère secondaire clé est la survie sans rechute à 10 semaines du traitement optimisé (2 semaines ou 6 semaines) par rapport au SOC sera évalué pour la non-infériorité. La sélection du régime de traitement optimal sera basée sur des critères cliniques prédéfinis et protocolés et constituera ensuite la base d'une soumission finale de NDA.

Suite à une collaboration substantielle avec la Food and Drug Administration (FDA) américaine et à un retour écrit de l'Agence européenne des médicaments (EMA) sous la forme d'un avis scientifique, ainsi qu'à une révision externe par les pairs du NIH, le plan d'étude de phase 3 prévu, y compris les critères d'évaluation, est bien positionné pour soutenir potentiellement l'enregistrement du MAT2203 aux États-Unis et en Europe. La FDA a désigné le MAT2203 comme produit qualifié pour les maladies infectieuses (QIDP) avec le statut Fast Track pour quatre indications, à savoir la prévention des infections fongiques invasives dues à un traitement immunosuppresseur, et le traitement de la candidose invasive, de l'aspergillus invasif et de la méningite cryptococcique. En outre, la FDA et l'EMA ont accordé la désignation de médicament orphelin au MAT2203 pour le traitement de la cryptococcose.

S'il est approuvé, le MAT2203 pourra bénéficier d'une exclusivité réglementaire pouvant aller jusqu'à 12 ans.