Regulus Therapeutics Inc. a annoncé des résultats préliminaires positifs pour la deuxième cohorte de patients de son étude de phase 1b MAD sur RGLS8429 pour le traitement de la maladie rénale polykystique autosomique dominante (ADPKD). L'étude MAD de phase 1b est un essai à double insu, contrôlé par placebo, qui évalue l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique (PK/PD) du RGLS8429 chez des patients adultes atteints d'ADPKD. L'étude évalue le traitement par RGLS8429 à trois niveaux de dose différents basés sur le poids, y compris la mesure des changements dans les polycystines 1 et 2 urinaires (PC1 et PC2), le volume rénal total ajusté à la taille (htTKV), l'architecture des kystes et la fonction rénale globale.

Les PC1 et PC2 sont les produits protéiques des gènes PKD1 et PKD2 et il a été démontré qu'ils sont inversement corrélés à la sévérité de la maladie. La troisième cohorte reçoit 3mg/kg de RGLS8429 ou un placebo toutes les deux semaines pendant trois mois. La société a récemment ajouté une quatrième cohorte pour une dose fixe ouverte de 300mg de RGLS8429 administrée toutes les deux semaines pendant trois mois.

Sur la base des résultats de cette deuxième cohorte, la Société prévoit de modifier le protocole pour augmenter la taille de l'échantillon jusqu'à 30 patients. En plus des PC1 et PC2 et de la sécurité, des biomarqueurs d'imagerie seront également évalués. Dans la deuxième cohorte, 14 patients ont été randomisés 3:1 pour recevoir soit 2 mg/kg de RGLS8429, soit un placebo toutes les deux semaines pendant trois mois.

RGLS8429 a été bien toléré et n'a donné lieu à aucune observation préoccupante sur le plan de l'innocuité. Des preuves claires d'une réponse mécanique à la dose de 2mg/kg basée sur les niveaux urinaires de polycystine PC1 et PC2 ont été observées. Les mesures urinaires de PC1 et PC2 ont démontré une plus grande activité biologique du RGLS8429 à 2mg/kg par rapport à 1mg/kg et au placebo, ce qui était le plus évident après 3 mois d'administration.

Les résultats exploratoires des biomarqueurs basés sur l'imagerie étaient encourageants : trois patients présentant les plus fortes augmentations de PC1 et de PC2 avaient des réductions de htTKV > 4 %, avec des réductions correspondantes du volume total des kystes rénaux (TKCV). Ces données suggèrent un impact potentiel sur le htTKV et le TKCV, que la société va explorer à des doses plus élevées dans les cohortes 3 et 4. L'étude de phase 1b en cours évalue RGLS8429 à la dose de 3 mg/kg dans la cohorte 3 et explorera une dose fixe de 300 mg dans la cohorte 4, ce qui permettra une exposition plus élevée chez un plus grand nombre de patients en fonction du poids corporel anticipé. En outre, la société a récemment tenu une réunion de type D avec la FDA pour discuter de la voie d'approbation accélérée.

La réunion a été constructive et confirme le potentiel d'une voie d'approbation accélérée basée sur une seule étude de phase 2 du RGLS8429 pour le traitement de l'ADPKD.