Spruce Biosciences, Inc. a présenté les caractéristiques de base des patients recrutés dans les études cliniques CAHmelia-203 et CAHmelia-204 sur le tildacerfont pour le traitement de l'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) classique de l'adulte.
L'ACS est une maladie autosomique récessive, due à une mutation du gène qui code pour une enzyme nécessaire à la synthèse d'hormones surrénaliennes clés. Chez les patients atteints d'HCA, l'organisme n'est pas en mesure de produire du cortisol, ce qui entraîne de graves conséquences pour la santé. L'absence de cortisol altère le cycle normal de rétroaction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et entraîne une sécrétion excessive d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), une hyperplasie de la glande surrénale et, par conséquent, des niveaux élevés de production d'androgènes surrénaliens. En conséquence, les patients atteints de CAH souffrent de puberté précoce, de troubles de la fertilité, d'hirsutisme, d'acné, du développement de tumeurs des surrénales, d'une qualité de vie altérée et, pour les femmes, d'une virilisation des organes génitaux et d'irrégularités menstruelles. Actuellement, le seul moyen de réduire la production d'androgènes en excès chez les patients atteints d'HCA est d'administrer des doses supraphysiologiques de glucocorticoïdes, qui présentent des effets secondaires spécifiques, notamment des risques accrus de diabète, de maladies cardiovasculaires, de retard de croissance, d'ostéoporose, de peau fine, de troubles gastro-intestinaux et de diminution de l'espérance de vie. Tildacerfont est un antagoniste oral puissant et hautement sélectif, non stéroïdien, à prise unique quotidienne, du récepteur CRF1, qui est le récepteur du facteur de libération de la corticotropine (CRF), une hormone sécrétée par l'hypothalamus. Le récepteur CRF1 est abondamment exprimé dans l'hypophyse, où il est le principal régulateur de l'axe HPA. En bloquant le récepteur CRF1, tildacerfont a le potentiel de s'attaquer à la voie de régulation incontrôlée de la rétroaction du cortisol dans l'HCA, et de réduire à son tour la production d'ACTH dans l'hypophyse, limitant ainsi la quantité d'androgènes produite en aval de la glande surrénale. En contrôlant l'excès d'androgènes surrénaliens par un mécanisme indépendant, le tildacerfont a le potentiel de réduire les symptômes cliniques indésirables associés à une forte exposition aux androgènes et pourrait également permettre aux médecins traitants de réduire les doses supraphysiologiques de glucocorticoïdes administrées aux patients atteints d'HCA à des niveaux proches de la physiologie. Tildacerfont a été évalué chez plus de 200 sujets dans le cadre de neuf essais cliniques achevés, au cours desquels il a été généralement bien toléré. Aucun événement indésirable grave lié au médicament n'a été rapporté en rapport avec le traitement par tildacerfont dans les études achevées. CAHmelia-203 est un essai clinique de phase 2b randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et à dose variable, qui évalue l'innocuité et l'efficacité de tildacerfont chez des adultes atteints d'HCA classique et présentant des taux très élevés d'A4 au départ, tout en recevant des doses stables de glucocorticoïdes. Cet essai clinique a recruté 96 sujets présentant des taux élevés d'A4. Pendant les six premières semaines, les patients recevront un placebo en aveugle afin d'évaluer leur adhésion à leur traitement glucocorticoïde existant. Les patients qui continuent à remplir tous les critères d'éligibilité à la fin de cette période entreront dans une période de traitement en trois parties. Au cours de la période de traitement contrôlée par placebo, les patients seront randomisés en aveugle pour recevoir un placebo, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de tildacerfont une fois par jour. Le dosage pendant la période de traitement contrôlée par placebo se poursuivra pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'essai clinique est le pourcentage de variation de l'A4 entre le début de l'étude et la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la proportion de patients dont les taux de 17-OHP et d'A4 se situent respectivement dans la fourchette cible et dans la fourchette normale, ainsi que la variation du volume des lésions des TART chez l'homme. Après la période de traitement contrôlée par placebo, tous les patients recevront tildacerfont selon un protocole d'augmentation de la dose qui permet d'augmenter la dose jusqu'à 200 mg une fois par jour sur 12 semaines. Après la période d'augmentation de la dose de 12 semaines, tous les patients continueront à recevoir tildacerfont à raison de 200 mg une fois par jour pendant 46 semaines supplémentaires. Les patients qui parviennent à contrôler l'A4 tout en recevant un traitement glucocorticoïde supraphysiologique auront la possibilité de réduire leur dose de glucocorticoïde au cours de la période ouverte selon un algorithme pré-spécifié dans le protocole. Les autres critères d'évaluation comprennent les résultats cliniques et les résultats rapportés par les patients et les cliniciens. CAHmelia-204 est un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de tildacerfont dans la réduction de l'utilisation supraphysiologique de glucocorticoïdes chez environ 90 adultes atteints d'HCA classique chez des patients recevant des doses supraphysiologiques de glucocorticoïdes et présentant des niveaux normaux ou proches de la normale d'A4 au début de l'étude. Cet essai clinique est conçu en deux parties. Dans la première partie de l'essai clinique, les patients seront randomisés pour recevoir 200 mg de tildacerfont une fois par jour ou un placebo pendant 24 semaines. Au cours de la seconde partie de l'essai clinique, tous les patients recevront 200 mg de tildacerfont une fois par jour en ouvert pendant 52 semaines. Tout au long de l'essai, la réduction progressive des glucocorticoïdes sera guidée par un algorithme pré-spécifié et se poursuivra jusqu'au niveau le plus bas possible (niveaux de remplacement physiologiques), tant que les patients restent bien contrôlés sur la base des biomarqueurs standard et des évaluations cliniques. Le critère d'évaluation principal de cet essai clinique est le changement absolu de la dose quotidienne de glucocorticoïdes en équivalents d'hydrocortisone (HCe) par rapport à la valeur de référence à la semaine 24. La variation en pourcentage de la dose de glucocorticoïdes entre le début de l'étude et la semaine 24 sera évaluée comme critère d'évaluation secondaire. La dose cumulative totale médiane de GC (HCe) à la semaine 24, le changement par rapport à la ligne de base de la résistance à l'insuline à la semaine 24, et le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base du poids à la semaine 24 et après 52 semaines de traitement par tildacerfont seront également évalués en tant que critères d'évaluation secondaires. Les effets sur la résistance à l'insuline, le poids, le tour de taille et la densité minérale osseuse après 52 semaines de traitement par tildacerfont seront évalués en tant que critères exploratoires.