InflaRx N.V. a annoncé les premiers résultats de la partie à doses multiples ascendantes (MAD) de son étude de phase I randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur l'INF904, un inhibiteur de C5aR de faible poids moléculaire administré par voie orale. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) confirment les données favorables qu'InflaRx a récemment communiquées dans le cadre de la partie de l'étude consacrée à la dose unique ascendante (SAD), ce qui confirme le potentiel de ce candidat-médicament, le meilleur de sa catégorie. L'INF904 a été bien toléré et il n'y a pas eu d'événements indésirables préoccupants après l'administration répétée chez les participants dans toute la gamme de doses testées.

Dans la partie MAD de l'essai de phase I randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, 24 participants ont reçu des doses multiples d'INF904 pendant 14 jours, soit 30 mg une fois par jour (QD), 30 mg deux fois par jour (BID) ou 90 mg BID. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses répétées. Plusieurs paramètres pharmacocinétiques ont été analysés en tant que critères d'évaluation secondaires, et l'effet du schéma posologique sur l'activation des neutrophiles induite par la C5a dans les échantillons de sang des participants a également été exploré dans un essai ex vivo.

L'analyse de l'innocuité de l'INF904 dans la partie MAD de l'étude de phase I a montré qu'il était bien toléré par les participants sur l'ensemble de la gamme de doses et n'a donné lieu à aucun signal d'innocuité préoccupant. Le pourcentage global d'événements indésirables (EI) chez les participants traités par INF904 était de 77,8 %, soit moins que les 83,3 % observés dans le groupe placebo. Aucun événement indésirable grave ou sévère n'a été observé, quel que soit le niveau de dosage.

L'analyse du profil pharmacocinétique a montré que les valeurs cibles potentielles de l'AUC0-12h, de la Cmax et de la concentration minimale ont été atteintes rapidement dans les 14 jours suivant l'administration de 30 mg deux fois par jour. L'exposition à l'INF904 a augmenté proportionnellement à l'administration d'une dose allant jusqu'à 90 mg BID. Ces résultats ont été obtenus même lorsque les participants ont ingéré le médicament à jeun, ce qui suggère qu'il n'est pas nécessaire de manger pour atteindre des niveaux potentiellement thérapeutiques.

L'analyse du profil pharmacodynamique a montré que l'activité de blocage de l'activation des neutrophiles induite par la C5a par l'INF904 était égale ou supérieure à 90 % pendant la période d'administration de 14 jours pour toutes les doses testées dans un essai de provocation ex vivo où des niveaux physiologiques et pathologiques de C5a ont été ajoutés aux échantillons de sang fournis par les participants à l'essai. InflaRx a précédemment présenté les données de la partie SAD de l'essai avec 62 volontaires sains dans un communiqué de presse et lors d'une conférence téléphonique. La partie SAD a montré une exposition systémique favorable proportionnelle à la dose avec une activité de blocage souhaitée (>90%) de l'activation des neutrophiles induite par les C5a à des niveaux de C5a pertinents pour la maladie pour des doses de 30 mg à 240 mg 24 heures après l'administration.

Parallèlement, InflaRx a progressé dans le développement d'une formulation commercialement viable d'INF904 que la société prévoit d'introduire en phase II de développement vers la fin de 2024. InflaRx mène actuellement d'autres études précliniques nécessaires, notamment des études de toxicologie chronique à long terme, afin de permettre un dosage à plus long terme de l'INF904 pour les maladies inflammatoires chroniques. InflaRx prévoit actuellement de lancer une étude de phase II de dosage à court terme vers la fin de 2024, suivie d'une étude de phase II de dosage à plus long terme en 2025.

De plus amples détails sur ce plan de développement clinique avec la sélection des indications seront annoncés en temps voulu. INF904 est une petite molécule administrée par voie orale qui inhibe la signalisation induite par la C5a via le récepteur C5aR. INF904 a montré des effets thérapeutiques anti-inflammatoires dans plusieurs modèles de maladies précliniques.

En outre, contrairement à l'inhibiteur de C5aR commercialisé, des expériences in vitro ont démontré que l'INF904 a une inhibition minimale des enzymes du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5), qui jouent un rôle important dans le métabolisme d'une variété de métabolites et de médicaments, y compris les glucocorticoïdes. Les résultats d'une première étude chez l'homme ont démontré que l'INF904 est bien toléré chez les sujets traités et ne présente aucun signal de sécurité préoccupant à des doses uniques allant de 3 mg à 240 mg ou à des doses multiples allant de 30 mg une fois par jour (QD) à 90 mg deux fois par jour (BID) pendant 14 jours. Les données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques confirment le potentiel de l'INF904, le meilleur de sa catégorie, avec un blocage de 90 % de l'activation des neutrophiles induite par la C5a au cours de la période d'administration de 14 jours.

InflaRx prévoit de faire entrer l'INF904 dans la phase II du développement clinique vers la fin de l'année 2024.