Ryvu Therapeutics a annoncé des données cliniques actualisées de phase I issues de l'étude RVU120 de phase I/II chez des patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou avancées récidivantes/réfractaires, présentées lors du congrès 2023 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO), qui se tient du 20 au 24 octobre à Madrid, en Espagne. La société a également fourni une mise à jour sur les progrès de l'étude de phase Ib en cours chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de syndromes myélodysplasiques à haut risque (HR-MDS), et a présenté la mise à jour du plan de développement du programme RVU120. Sur la base des résultats récemment mis à jour de l'étude de phase I chez des patients atteints de tumeurs solides présentés à l'ESMO, ainsi que des données provenant de patients atteints de LAM/SMDR, la société a mis à jour le plan de développement de RVU120. Les deux études de phase I de RVU120 chez des patients atteints de tumeurs solides (AMNYS-51) et de LAM/SMDR (RIVER-51) ont fourni des données convaincantes sur la sécurité de RVU120, réduisant efficacement le risque associé à la fois à la cible et à la molécule en tant que premier inhibiteur de CDK8/19 de la classe.

Les deux études ont démontré des niveaux pertinents d'inhibition de la cible à des doses sûres. Des signes significatifs d'activité clinique ont été rapportés chez des patients atteints de LAM et de HR-MDS, y compris une rémission complète chez un patient présentant des mutations NPM1 et DNMT3, conformément aux données précliniques publiées pour la première fois par Ryvu en 2019. Le développement de phase II dans la LAM/HR-MDS devrait être initié au quatrième trimestre 2023 avec deux cohortes de patients génétiquement définis atteints de LAM ou de HR-MDS en monothérapie (RIVER-52) et en association avec le vénétoclax (RIVER-81).

L'induction de l'érythropoïèse chez plusieurs patients dans RIVER-51, en accord avec le mécanisme d'action de RVU120, a encouragé Ryvu à soutenir financièrement un essai clinique de phase II dédié aux patients atteints de syndromes myélodysplasiques à faible risque (LR-MDS) - l'étude REMARK. L'étude REMARK sera menée à l'initiative d'un investigateur par l'intermédiaire du réseau EMSCO, le professeur Uwe Platzbecker, expert mondialement reconnu dans le domaine des syndromes myélodysplasiques à faible risque, assumant le rôle d'investigateur principal coordonnateur.

Les activités de démarrage de l'étude devraient commencer plus tard cette année, et le recrutement des patients devrait débuter au premier semestre 2024. L'effet de RVU120 sur la moelle osseuse et les cellules hématopoïétiques observé dans RIVER-51, soutenu par les données translationnelles générées avec le Prof. Rajit Rampal dans le cadre d'une collaboration scientifique établie en 2021, a encouragé Ryvu à lancer une nouvelle étude, non planifiée auparavant, chez des patients atteints de myélofibrose (MF) - l'étude POTAMI-61.

Les activités de démarrage de l'étude devraient commencer cette année, et le recrutement des patients devrait débuter au deuxième trimestre 2024. Même si l'étude AMNYS-51 a montré des signes d'activité de RVU120 en monothérapie dans les tumeurs solides, notamment des stabilisations à long terme de la maladie chez des patients atteints de carcinomes adénoïdes kystiques (AdCC) et des preuves d'activité sur la cible chez un patient atteint d'un cancer du pancréas, Ryvu n'ouvrira pas immédiatement de cohortes spécifiques à un type de tumeur dans le cadre de l'étude AMNYS-51. Toutefois, compte tenu des possibilités de développement intéressantes dans les hémopathies malignes, Ryvu concentrera ses efforts sur les études cliniques RIVER-52, RIVER-81, REMARK et POTAMI-61 susmentionnées.

La recherche translationnelle sur les tumeurs solides se poursuivra, y compris les études de combinaison dans plusieurs types de tumeurs solides, ainsi que les collaborations universitaires sur le médulloblastome et le sarcome. Le plan de développement clinique actualisé du RVU120 comprend des études qui pourraient conduire à trois approbations en 2026-2027. Le budget total pour la phase II du développement clinique de RVU120, qui vise à recruter plus de 270 patients dans quatre études cliniques de phase II (RIVER-52, RIVER-81, REMARK et POTAMI-61), est d'environ 68 millions d'euros.

Ce budget comprend également les activités de fabrication de médicaments nécessaires au processus d'approbation, la recherche translationnelle et les coûts internes liés au développement clinique de RVU120. Le budget total pour la phase II du développement clinique de RVU120 correspond aux estimations initialement annoncées dans les plans de développement de Ryvu pour 2022-2024. La marge de manœuvre financière actuelle de Ryvu s'étend jusqu'au premier trimestre 2026.

Lors du congrès ESMO 2023, Ryvu a annoncé des données cliniques actualisées de l'étude de phase I/II du RVU120 dans les tumeurs solides avancées métastatiques récidivantes/réfractaires. RVU120 a atteint 12 stabilisations de la maladie avec un bon profil de sécurité chez des patients non sélectionnés et lourdement prétraités. La dose de 250 mg est sûre et tolérée, permet une exposition dans la gamme pharmacologiquement active et devrait permettre une efficacité robuste chez des patients sélectionnés.

L'optimisation de la dose est en cours et les résultats finaux pourraient être utilisés dans de futures études cliniques sur les tumeurs solides, en fonction des données translationnelles dans différentes indications. Avec une date limite d'obtention des données fixée au 26 septembre 2023, les résultats sont présentés dans un poster intitulé " Phase I/II trial of RVU120, a CDK8/CDK19 inhibitor, in patients with relapsed/refractory metastatic or advanced solid tumors " (Essai de phase I/II de RVU120, un inhibiteur de CDK8/CDK19, chez des patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou avancées récidivantes/réfractaires). Résultats à la date butoir du 26 septembre 2023 : 39 patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou localement avancées ont reçu un traitement réparti en 8 cohortes, avec des doses allant de 75 à 400 mg de RVU120.

L'âge médian des patients est de 58 ans et la médiane des lignes de traitement antérieures est de 5 (lourdement prétraités). 12 patients ont atteint une maladie stable (SD), et 8 des 12 patients ont eu une durée de traitement par RVU120 plus longue que la ligne de traitement précédente. Une tendance à une durée de traitement plus longue a été observée chez les patients atteints de carcinome adénoïde kystique (AdCC).

Le RVU120 a été généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents étaient d'ordre gastro-intestinal (nausées/vomissements) et sont survenus peu de temps après l'administration initiale de RVU120 (délai moyen d'apparition légèrement supérieur à 1 heure). Une relation solide a été observée entre l'exposition au RVU120 et l'inhibition du marqueur de la maladie pharmacodépendante : L'analyse des cellules exposées aux échantillons de plasma des patients après le traitement par RVU120 a révélé que l'inhibition de pSTAT5 était étroitement corrélée aux expositions obtenues (Cmax, AUC), atteignant une fourchette biologiquement significative de plus de 50 % aux doses de 250 mg et plus.