Ryvu Therapeutics a annoncé que les données précliniques de son pipeline de létalité synthétique et de son projet RVU120, ainsi que de MEN1703 (SEL24), seront présentées lors de la prochaine réunion annuelle 2024 de l'AACR, prévue du 5 au 10 avril à San Diego, en Californie. La codélétion de MTAP est observée dans environ 80-90% des tumeurs présentant une délétion homozygote de CDKN2A, ce qui représente 10-15% de toutes les tumeurs humaines. Ces types de tumeurs, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, l'adénocarcinome pancréatique, le glioblastome et le mésothéliome, ont un mauvais pronostic, ce qui souligne l'importance des besoins médicaux non satisfaits dans ce domaine.

La suppression de la MTAP entraîne une accumulation importante de méthylthioadénosine (MTA) dans les cellules. Le MTA, à des concentrations élevées, inhibe sélectivement l'enzyme méthyltransférase PRMT5. En conséquence, le niveau global de diméthylation symétrique de l'arginine dans le protéome est réduit, ce qui rend les cellules présentant une délétion de la MTAP plus sensibles au ciblage thérapeutique de la PRMT5.

Ryvu a mis au point des inhibiteurs de PRMT5 coopérant avec l'ATM, potentiellement les meilleurs de leur catégorie, qui présentent des propriétés favorables de type médicamenteux et une inhibition efficace de PRMT5 dépendant de la liaison à l'ATM. L'optimisation des têtes de série basée sur la structure a permis une expansion rapide et la livraison de deux séries chimiques indépendantes avec une nouvelle propriété intellectuelle, caractérisées par un engagement élevé de la cible dans les cellules et une puissance sélective dans les lignées cellulaires dépourvues de MTAP, ainsi que des profils DMPK favorables permettant une administration par voie orale. Les activités antitumorales ont été comparées in vitro et in vivo dans des tumeurs dépourvues de MTAP.

La corrélation entre l'exposition au composé et l'effet sur la cible a été confirmée dans les études PK/PD et d'efficacité. Les études réalisées confirment que les inhibiteurs MTA-coopératifs de PRMT5 exercent un fort phénotype létal synthétique dans les cancers dépourvus de MTAP, offrant ainsi des opportunités thérapeutiques pour une large population de patients. La plateforme de pointe de Ryvu pour la découverte de médicaments combine de manière unique des capacités à haut débit avec la précision et l'impact translationnel traditionnellement associés à des étapes ultérieures à plus faible débit.

L'approche de l'entreprise exploite la puissance des cellules primaires pour transformer le traitement du cancer, en se concentrant particulièrement sur le cancer colorectal (CRC). En s'appuyant sur des cellules modèles dérivées de cellules souches humaines (PDC), des xénogreffes dérivées de patients (PDX) et des échantillons cliniques, la société a créé une approche permettant d'identifier des cibles létales synthétiques (SL) spécifiques des voies oncogéniques. La société intègre la technologie CRISPR/Cas9, le criblage phénotypique, le RNA-seq et le séquençage de l'exome entier (WES), ce qui permet d'identifier rapidement les vulnérabilités moléculaires.

La société présente les résultats obtenus dans des modèles primaires intestinaux modifiés qui représentent les gènes fréquemment altérés dans le CCR, y compris la mutation G12D du KRAS. Notamment, l'utilisation de hISCs normales facilite l'identification de gènes essentiels uniquement pour les cellules transformées, amplifiant le ciblage précis des tumeurs grâce à de nouvelles découvertes. Au-delà du cancer colorectal, la plateforme pourrait s'étendre à des approches de médecine personnalisée dans divers types de cancer.

En étant le fer de lance de l'identification des inhibiteurs de SL spécifiques de KRAS, la société ouvre la voie à de nouvelles thérapies ciblées, offrant de l'espoir aux patients qui luttent contre cette tumeur maligne hétérogène et au-delà. La létalité synthétique résultant de l'inhibition de la protéine hélicase WRN a été observée dans des tumeurs caractérisées par des niveaux élevés d'instabilité des microsatellites (MSI-H). Cette instabilité résulte d'une déficience des mécanismes de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR), conduisant à l'accumulation de dommages à l'ADN.

Ce phénomène est notamment présent dans 10 à 30 % des cancers colorectaux, gastriques, endométriaux et ovariens. L'optimisation basée sur la structure réalisée à Ryvu a facilité l'expansion rapide et la livraison d'une bibliothèque de composés avec une nouvelle propriété intellectuelle, démontrant l'engagement de la cible dans les cellules et la puissance sélective par rapport à d'autres membres de la famille RecQ. Les propriétés pharmacocinétiques de ces composés étaient favorables et ont permis de passer à des études in vivo qui ont confirmé l'efficacité des composés dans des modèles de cancer MSI-H xénogreffés.

Ces données fournissent une preuve de concept pharmacologique de l'effet létal synthétique des inhibiteurs et soutiennent l'inhibition du WRN en tant que nouvelle thérapie oncologique ciblée. La présentation, préparée en collaboration avec le groupe du Prof. Raajit Rampal du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, comprend l'évaluation de RVU120, un inhibiteur puissant et hautement sélectif de CDK8/19, à la fois en monothérapie et en combinaison avec le ruxolitinib (RUX), un inhibiteur de JAK1/2, pour le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) et de la polycythémie vera (PV) résistante/intolérante à l'hydroxyurée. L'association de RVU120 et de RUX a démontré une synergie biochimique et une inhibition différentielle de la phosphorylation de STAT5 in vitro.

De plus, le traitement in vivo par RVU120/RUX+RVU120 a entraîné des réductions significatives des manifestations de la maladie (splénomégalie, WBC, score de fibrose, hématopoïèse) par rapport à VEH/RUX. Ces données suggèrent que l'inhibition de JAK1/2 et CDK8/19 pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle dans les NMP. Des travaux supplémentaires sur l'expression de l'ARN naissant et les profils de cytokines visent à élucider le mécanisme exact de la synergie entre les composés testés.

Le MEN1703 (SEL24) est un inhibiteur oral, premier de sa classe, de la double kinase PIM/FLT3, en cours de développement pour les hémopathies malignes. L'étude présentée vise à étudier l'efficacité du MEN1703 seul et en combinaison avec l'inhibiteur de JAK ruxolitinib (RUX) dans des modèles précliniques de myélofibrose (MF) et à élucider les voies de signalisation sous-jacentes. Le MEN1703 a démontré une efficacité anti-tumorale dans des modèles précliniques de MF, présentant une activité in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes.

Il est important de noter que la combinaison du MEN1703 avec le traitement de référence, le RUX, a eu des effets synergiques et que les analyses moléculaires ont confirmé l'inhibition des cibles en aval de la PIM. Ces résultats confirment le potentiel thérapeutique et la pertinence du MEN1703 dans les stratégies de traitement de la myélofibrose.