4D Molecular Therapeutics, Inc. a annoncé des mises à jour de son portefeuille de produits candidats et des ajouts de produits candidats précliniques pour ses programmes d'ophtalmologie et de pneumologie destinés aux marchés importants, ainsi que des données cliniques et des mises à jour de son programme 4D-310 pour la maladie de Fabry. Portefeuille de produits candidats en ophtalmologie : 4D-150 pour le traitement intravitréen des patients atteints de dégénérescence maculaire humide liée à l'âge (DMLA humide) et des patients atteints d'œdème maculaire diabétique (OMD). Dépôt d'une demande de DNR pour l'essai clinique SPECTRA de phase 2 avec le 4D-150 en intravitréen chez les patients atteints de DME : 4DMT a déposé une demande de drogue nouvelle de recherche (DNR) pour le 4D-150 chez les patients atteints de DME en décembre 2022, après une correspondance et un alignement pré-DNR avec la FDA.

La conception de l'essai clinique de phase 2 SPECTRA consiste en une étape de confirmation de dose suivie d'une étape d'expansion de dose masquée dans laquelle les patients seront randomisés pour recevoir une injection intravitréenne unique à l'un des deux niveaux de dose de 4D-150 ou d'aflibercept dans un rapport 1:1:1 (n=54 patients). Les doses à évaluer dans la DME devraient être similaires à celles utilisées dans l'essai clinique 4D-150 sur la DMLA humide. La société prévoit de commencer le recrutement au cours du troisième trimestre de 2023.

Début de la phase 2 randomisée de l'essai clinique PRISM sur le 4D-150 intravitréen chez les patients atteints de DMLA humide : La phase 2 de l'essai clinique PRISM de phase 1/2 sur le 4D-150 chez les patients atteints de DMLA humide comprend trois groupes de traitement. Les patients seront randomisés de manière masquée pour recevoir une injection intravitréenne unique à l'un des deux niveaux de dose de 4D-150 (3E10 et 1E10 vg/oeil) ou d'aflibercept dans un rapport 2:2:1 (n=50 patients). Cette phase 2 de l'essai a été initiée en janvier 2023.

Élargissement du portefeuille avec le produit candidat préclinique 4D-175 pour l'atrophie géographique (AG) : L'atrophie géographique est une maladie très répandue dont les besoins médicaux non satisfaits sont importants. Selon les données publiées, on estime à plus d'un million le nombre de personnes atteintes d'AG aux États-Unis. À ce jour, aucun traitement modificateur de la maladie n'a été approuvé pour l'AG.

Le développement préclinique a été lancé pour un nouveau produit candidat conçu pour le traitement intravitréen à dose unique des patients atteints de GA ; le produit candidat utilisera le vecteur intravitréen R100 exclusif de 4DMT actuellement utilisé dans les programmes de DMLA humide et de DME, et une charge utile transgénique qui s'adresse à une cible de la voie du complément (non divulguée). La société prévoit que les activités de développement et de fabrication bénéficieront de l'expérience clinique antérieure et de la fabrication GMP de trois autres produits candidats ophtalmologiques à base de R100 qui ont été dosés chez des patients ophtalmologiques atteints de DMLA humide, de rétinite pigmentaire liée à l'X (XLRP) et de choroïdérémie. Le recrutement sur les essais cliniques de phase 1/2 pour le 4D-125 et le 4D-110 a été achevé au quatrième trimestre 2022 : 14 patients ont été traités avec le 4D-125, et 13 avec le 4D-110.

Les profils de sécurité et de tolérance des deux produits candidats restent inchangés par rapport aux données publiées précédemment. La société continuera à suivre ces patients pendant 24 mois pour évaluer l'ampleur et la durabilité des changements des principaux paramètres d'imagerie chez les patients évaluables. La société prévoit de fournir des mises à jour du programme et des données cliniques en 2024.

Portefeuille de produits de pneumologie : 4D-710 pour le traitement en aérosol des patients atteints de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique (FK) : Traitement du premier patient de la cohorte à forte dose de l'essai clinique de phase 1/2 avec le 4D-710 administré par aérosol chez les patients atteints de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique qui ne peut être traitée par un modulateur de CFTR : Après trois patients traités dans la cohorte 1 (1E15 vg), le premier patient de la cohorte à forte dose (2E15 vg) a été traité en décembre 2022 et aucun événement indésirable lié au 4D-710 n'a été signalé jusqu'au 28e jour. Portefeuille élargi avec l'initiation de la recherche préclinique et le développement du 4D-710 en combinaison avec des modulateurs de CFTR : La recherche préclinique a été initiée avec la combinaison du 4D-710 avec un traitement par modulateur de CFTR pour soutenir le développement du 4D-710 chez les quelque 85 % de patients atteints de FK pouvant bénéficier d'un traitement par modulateur de CFTR. Élargissement du portefeuille avec l'ajout du produit candidat préclinique 4D-725 pour le déficit en alpha-1-antitrypsine : Le déficit en alpha-1-antitrypsine est une maladie prévalente, qui touche environ 200 000 personnes aux États-Unis et en Europe selon le NIH.

L'important besoin médical non satisfait demeure malgré les thérapies approuvées. Le développement préclinique a été initié pour un nouveau produit candidat conçu pour le traitement par aérosol à dose unique des patients atteints de la maladie pulmonaire de l'alpha-1 antitrypsine ; ce produit candidat utilise le vecteur aérosol A101 exclusif de 4DMT actuellement utilisé dans le programme CF et exprime un transgène génétiquement validé. La société prévoit que les activités de développement et de fabrication bénéficieront de l'expérience clinique antérieure et de la fabrication GMP du produit candidat 4D-710 à base d'A101 qui a été dosé chez des patients atteints de CF.

4D-310 pour la cardiomyopathie de la maladie de Fabry : données provisoires des essais cliniques de phase 1/2 de 4D-310 INGLAXA chez les patients atteints de la maladie de Fabry : Deux essais cliniques, l'un aux États-Unis et l'autre à Taïwan et en Australie (Asie-Pacifique), évaluent une administration intraveineuse unique de 4D-310 chez des patients atteints de la maladie de Fabry classique ou tardive. Six patients ont été traités à une dose de 1E13 vg/kg avec un régime d'immunomodulation à base de corticostéroïdes. Il y a eu 3 cas de syndrome hémolytique et urémique atypique (aHUS) dans les 2 études ; il s'agissait des seuls événements indésirables graves ou = de grade 3 liés au traitement.

Le processus aHUS s'est résolu en 2 à 4 semaines environ chez les trois patients. Un épisode de SHUA a été qualifié de toxicité limitant la dose de grade 4 et a nécessité une hémodialyse temporaire chez un homme de 69 ans présentant un dysfonctionnement rénal sous-jacent ; les deux autres patients n'ont pas reçu de dialyse. Aucune autre toxicité cliniquement significative n'a été rapportée, y compris aucune réaction liée à la perfusion, et aucune toxicité cardiaque ou hépatique cliniquement significative (trois patients ont eu des augmentations transitoires asymptomatiques des transaminases de grade 1).

Des données détaillées sur l'innocuité seront présentées lors du WORLDSymposium le 25 février 2023.