Biomea Fusion, Inc. a annoncé que les résumés relatifs au BMF-219, un nouvel inhibiteur covalent de ménine, actuellement en étude clinique de phase 1 sur de multiples tumeurs liquides et solides mutées KRAS, et au BMF-500, un nouvel inhibiteur covalent de tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS, actuellement en étude clinique de phase 1 sur des leucémies aiguës mutées FLT3, ont été acceptés pour présentation au prochain congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH), qui se tiendra à San Diego du 9 au 12 décembre 2023. Le BMF-219 et le BMF-500 ont été développés en interne avec la plateforme propriétaire FUSION ? de Biomea, qui découvre et conçoit des produits candidats à base de petites molécules à liaison covalente de nouvelle génération.

Les détails des résumés sont énumérés ci-dessous et peuvent être consultés en ligne sur le site de la conférence de l'ASH. BMF-219 est le premier et le seul inhibiteur covalent de la ménine en cours de développement clinique et est évalué dans de multiples hémopathies malignes, tumeurs solides et diabète sucré. COVALENT-101 (NCT05153330) est une étude de phase I d'escalade de dose et d'expansion du BMF-219 dans les cas suivants : AL R/R (Cohorte 1), DLBCL (Cohorte 2), MM (Cohorte 3) et CLL (Cohorte 4).

Méthodes : Les doses de BMF-219 sont augmentées indépendamment pour chaque indication, d'abord dans des cohortes à sujet unique suivies d'un plan " 3 + 3 ". Les patients éligibles (pts) sont des adultes souffrant d'une AL R/R non éligible pour une thérapie standard. Initialement, les patients étaient recrutés sans tenir compte du statut moléculaire.

Un amendement ultérieur a introduit des quotas pour KMT2Ar (MLL1r), NPM1 et d'autres mutations connues dépendant de la ménine : CEBP/A, MLL1-PTD, MN1, NUP98, NUP214, PICALM-AF10, SETBP1. Une exposition antérieure à un traitement par inhibiteur réversible de la ménine est autorisée. Les sujets reçoivent le BMF-219 quotidiennement pendant des cycles continus de 28 jours jusqu'à progression/intolérabilité.

Il y a 2 bras parallèles d'augmentation de la dose : pts ne prenant pas (bras A) ou prenant (bras B) des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4. L'étude est en cours et les patients sont recrutés dans le cadre de l'escalade. Des cohortes d'expansion recruteront des patients afin d'obtenir des données supplémentaires sur la sécurité et l'efficacité à l'OBD/RP2D.

Résultats : A la date de clôture des données, le 24 juillet 2023, 26 patients atteints d'AL R/R (24 AML ; 2 ALL) ont été recrutés ; 7 d'entre eux sont toujours sous traitement. Les caractéristiques de base comprennent 17 (65%) hommes et 9 (35%) femmes avec un âge médian de 57,5 ans (intervalle 33-84). A la dose la plus élevée (DL4) pour laquelle la pharmacocinétique a été évaluée, bras A (500 mg QD) et bras B (125 mg QD), les patients ont en moyenne atteint ~50% de l'exposition cible (2000 ng*hr/mL) avec certains patients la dépassant.

Un dosage QD plus élevé ou un dosage BID correspondant devrait permettre d'atteindre l'exposition souhaitée. Le BMF-219 a été généralement bien toléré, aucun DLT n'ayant été observé et aucun arrêt de traitement n'étant dû à des toxicités liées au traitement. Aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été observé.

Au moment de la coupure des données, 23 des 26 patients étaient inclus dans la population de sécurité. Les effets indésirables fréquents (= 10 %) comprennent les vomissements (13 %, soit 3) et le syndrome de différenciation (13 %, soit 3). Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été rapporté.

Le seul effet indésirable fréquent de grade =3 (=5%) était le syndrome de différenciation 13% (3). La population évaluable sur le plan de l'efficacité comprend les patients atteints de LAM qui répondent aux critères suivants : ils ont reçu la dose efficace prévue ou une dose proche de celle-ci (500 mg ou plus [bras A] ; 125 mg ou plus [bras B]), ils présentaient des mutations dépendantes de la ménine connues et ils ont effectué au moins une évaluation de la réponse prévue (ou ils ont reçu un minimum de 7 doses s'ils ont été interrompus prématurément). Jusqu'à présent, 2 des 5 patients évaluables sur le plan de l'efficacité ont obtenu une rémission complète (1 CR ; 1 CRi) et tous deux poursuivent le traitement par le BMF-219.

Patient A : 39/M, NUP98-NSD1, ECOG=0, 500 mg QD, bras A, 4 lignes de traitement antérieures incluant une chimiothérapie intensive et une allo-HSCT. Au C1D27, les blastes de la moelle étaient réduits à 6 % contre 13 % à l'entrée dans l'étude. Les mutations FLT3-ITD sont associées à une augmentation de l'incidence des rechutes, à une réduction de la durée de la rémission et à une diminution de la survie globale et sans maladie.

Le BMF-500 est un nouvel inhibiteur covalent très puissant et sélectif, biodisponible par voie orale, de FLT3, y compris de type sauvage (WT), ITD, TKD, ainsi que d'une variété de mutations supplémentaires conférant une résistance, telles que la mutation gatekeeper F691. Le BMF-500 a démontré une grande affinité pour FLT3, une absence d'inhibition de cKIT et une capacité de destruction cellulaire soutenue malgré l'élimination du médicament (Law et al., ASH 2022 Abstract 2756). Le BMF-500 a montré une régression tumorale soutenue et une amélioration de la survie dans des modèles de xénogreffes sous-cutanées et disséminées de LAM mutante pilotée par FLT3.

Conception de l'étude : COVALENT-103 (NCT05918692) est une étude ouverte, non randomisée, multicentrique, première étude de phase I chez l'homme, évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'activité clinique de doses croissantes de BMF-500 administrées deux fois par jour par voie orale chez des patients atteints de LAM récidivante ou réfractaire (R/R), y compris la LAM, la LAL ou la MPAL, avec ou sans mutations FLT3. L'essai comporte deux bras qui feront l'objet d'une escalade de dose en parallèle : Bras A (sans) et bras B (avec) utilisation concomitante d'un inhibiteur modéré ou fort du CYP3A4. En utilisant un plan de titration accéléré (ATD), les doses de BMF-500 seront augmentées dans des cohortes de sujets uniques jusqu'à ce qu'un sujet présente un événement indésirable de grade 2 ou plus ou une toxicité limitant la dose (DLT).

À ce moment-là, la cohorte passera à un schéma classique " 3 +3 ". Les patients avec WT FLT3 AL peuvent être recrutés, jusqu'à une limite de 33% par bras. Le traitement se poursuivra par cycles de 28 jours jusqu'à progression ou intolérabilité.

Des cohortes d'expansion recruteront des patients supplémentaires afin d'obtenir de nouvelles données sur la sécurité et l'efficacité. Les patients doivent être réfractaires, en rechute ou avoir progressé pendant ou après l'arrêt du dernier traitement anticancéreux ou être inéligibles à toute thérapie standard approuvée, y compris l'HSCT. Les participants atteints de LAM mutante FLT3 doivent avoir reçu un traitement par un inhibiteur de FLT3 approuvé pour le traitement de la LAM mutante FLT3 en rechute ou réfractaire.

Les principaux critères d'inclusion comprennent un ECOG PS = 2, une fonction organique adéquate et un statut de mutation FLT3 documenté. Les principaux critères d'exclusion sont une atteinte connue du SNC, une maladie cardiovasculaire cliniquement significative et une numération leucocytaire > 50 000/µL (non contrôlable par une thérapie cytoréductive). Objectifs de l'étude : L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité et de déterminer la dose biologique optimale (OBD)/dose de phase 2 recommandée (RP2D) de BMF-500 en monothérapie par voie orale, sur la base de l'évaluation des données PK/PD, d'innocuité et d'efficacité disponibles.

Les objectifs secondaires comprennent la caractérisation de la pharmacodynamique et de la pharmacocinétique du BMF-500, et l'évaluation de son activité antitumorale selon les critères modifiés de Cheson (2003) ou les directives de pratique clinique du NCCN (ALL Version 1.2022), tel que déterminé par l'investigateur. Les critères d'évaluation comprennent le meilleur taux de réponse globale (ORR), la rémission complète (CRc), la durée de la réponse (DOR), la survie sans rechute (RFS) et la survie globale (OS).