Ascentage Pharma a annoncé qu'elle avait présenté les derniers résultats de six études précliniques portant sur les cinq candidats médicaments expérimentaux de la société : l'inhibiteur de Bcl-2 lisaftoclax (APG-2575) et l'inhibiteur de MDM2-p53 alrizomadlin (APG-115), deux candidats clés du pipeline de la société ciblant l'apoptose, ainsi que l'inhibiteur de FAK APG-2449, l'inhibiteur d'EED APG-5918 et l'inhibiteur de KRAS APG-1842, lors de la réunion annuelle 2022 de l'American Association for Cancer Research (AACR). Cibler conjointement les voies d'apoptose MDM2-p53 et BCL-2 permet de surmonter la résistance conférée par les mutations acquises du gène BCL-2 dans les modèles précliniques : L'inhibiteur de BCL-2 venetoclax, bien qu'efficace chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, rencontre une résistance importante chez un grand nombre de patients en raison de mutations acquises du gène BCL-2. Parmi les mutations acquises, celles qui sont proximales aux motifs de liaison BH3 (par exemple, G101V, D103E et V156D) ont l'impact le plus significatif sur la liaison de BCL-2 aux protéines pro-mortelles uniquement BH3 et aux mimétiques de BH3 (par exemple, le venetoclax).

Il est donc important d'identifier de nouvelles thérapeutiques qui répondent à ce besoin émergent non satisfait. L'étude démontre que l'alrizomadline associée au lisaftoclax a inhibé de manière synergique la prolifération des lignées cellulaires mutantes RS4:11-BCL-2 et la croissance des xénogreffes dérivées des cellules in vivo. Cibler conjointement les voies d'apoptose BCL-2 et MDM2-p53 représente une stratégie nouvelle et efficace pour surmonter la résistance aux médicaments conférée par les mutations du gène BCL-2 en clinique.

L'inhibition de l'interaction MDM2-p53 par l'alrizomadline (APG-115) induit la mort cellulaire pyroptotique dans les cellules cancéreuses exprimant la gasdermine E (GSDME) : L'inhibiteur de la double minute-2 de la souris (MDM2)-p53, l'alrizomadline (APG-115), est un agent expérimental connu pour induire l'apoptose des cellules cancéreuses de type sauvage TP53 (Aguilar et al, J Med Chem 2017). Des preuves émergentes suggèrent que l'activation de p53 par l'alrizomadline favorise également l'immunité antitumorale dans le microenvironnement tumoral (Fang et al, JITC 2019 ; Zhou et al, Nat Immunol 2021), mais les liens entre ces processus ne sont pas encore complètement compris. La pyroptose fait référence à la mort cellulaire programmée inflammatoire.

Au cœur de ce processus se trouve la famille des gasdermines, qui peuvent former des pores dans les membranes plasmiques des cellules, entraînant la lyse et la libération de stimulants immunitaires. Dans les cellules exprimant ces protéines, la GSDME peut être clivée par la caspase-3, ce qui convertit l'apoptose non inflammatoire en pyroptose (Zhang et al, Nature 2020). Dans ce contexte, la caspase-3/GSDME semble représenter un commutateur entre l'apoptose et la pyroptose.

Étant donné que l'alrizomadline déclenche son activité apoptogène principalement en activant la caspase-3, la société a émis l'hypothèse que l'inhibiteur MDM2-p53 pourrait également induire la pyroptose dans les cellules exprimant le GSDME en clivant les caspases. L'inhibiteur de MDM2, l'alrizomadline (APG-115), stabilise p53 et agit en synergie avec les inhibiteurs du protéasome dans le myélome multiple : Le myélome multiple (MM) représente environ 2 % de tous les cancers et 18 % de toutes les hémopathies malignes aux États-Unis. Les récentes avancées thérapeutiques (par exemple, les immunomodulateurs, les inhibiteurs du protéasome, les anticorps monoclonaux) ont amélioré les résultats, mais le MM rechute inévitablement et est considéré comme incurable.

L'analyse génomique montre que le gène TP53 codant pour la protéine suppresseur de tumeur p53 est peu fréquemment muté chez les patients atteints de MM, dont environ 82% conservent le type sauvage (WT) de TP53. La double minute 2 de la souris (MDM2) est une ubiquitine ligase E3 qui inhibe p53 via la dégradation du protéasome. Les inhibiteurs du protéasome pourraient contribuer à stabiliser p53 et entrer en synergie avec les inhibiteurs de MDM2.

Par conséquent, les inhibiteurs de MDM2 qui activent p53 pourraient constituer une approche pharmacologique attrayante du MM. L'alrizomadline est une nouvelle petite molécule expérimentale ciblant l'interaction p53/MDM2 et est en développement clinique pour les cancers solides et hématologiques. Cette étude visait à évaluer si l'alrizomadline peut potentialiser les effets antitumoraux des inhibiteurs du protéasome dans le MM.

L'inhibiteur de FAK APG-2449 et l'inhibiteur de CDK4/6 palbociclib suppriment de manière synergique la croissance tumorale du mésothéliome via l'induction de l'autophagie : Le mésothéliome malin est une tumeur maligne rare mais hautement létale, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10%. Parmi les anomalies génomiques les plus courantes figurent les altérations de l'inhibiteur de la kinase dépendant de la cycline 2A/B (CDKN2A/B) et de la neurofibromine 2 (NF2). Les cellules de mésothéliome qui n'expriment pas CDKN2A/B ou NF2 sont signalées comme étant sensibles à l'inhibition de CDK4/6 ou de la kinase d'adhésion focale (FAK).

Dans cette étude, l'APG-2449, en tant qu'inhibiteur multikinase FAK/ALK/ROS1 au stade clinique, combiné à l'inhibiteur CDK4/6 palbociclib, a démontré une activité anti-tumorale. Développement préclinique de l'inhibiteur du développement de l'ectoderme embryonnaire (EED) APG-5918/EEDi-5273 pour la thérapie du cancer : Trois composants centraux constituent le complexe répressif polycombien 2 (PRC2), un complexe multiprotéique qui catalyse la méthylation de l'histone H3 à la lysine 27 (H3K27me3) : l'exhausteur de zeste homologue 2 (EZH2), le développement de l'ectoderme embryonnaire (EED) et l'homologue de la protéine suppresseur de zeste 12 (SUZ12). La fonction dérégulée de PRC2 a été impliquée dans le développement d'une variété de types de cancer.

Avec l'utilisation du tazemetostat, un inhibiteur d'EZH2, l'inhibition des fonctions de PRC2 s'est avérée être une stratégie thérapeutique efficace contre le cancer. Néanmoins, l'activité d'un inhibiteur d'EZH2 pourrait être compensée en raison d'une résistance acquise par des mutations secondaires dans EZH2 ou son paralogue EZH1. Étant donné que la liaison d'EED avec H3K27 triméthylée (H3K27me3) est la condition préalable à l'activation de l'activité méthyltransférase d'EZH2, le ciblage allostérique d'EED apparaît comme une nouvelle approche pour inhiber PRC2.

APG-5918/EEDi-5273 a été signalé comme un nouvel inhibiteur EED, bioactif et puissant. Dans cette étude, la société a approfondi la caractérisation de l'APG-5918 pour le traitement du cancer dans un cadre préclinique. L'APG-5918 a été entièrement caractérisé au stade préclinique, avec une puissante activité de liaison biochimique à la protéine EED, une activité anti-proliférative in vitro et des activités antitumorales in vivo.

L'APG-5918 a montré un engagement définitif de la cible in vitro et in vivo et une activité antitumorale sur la cible. L'APG-5918 a démontré une forte corrélation PD/PK chez les souris portant des xénogreffes de tumeurs KARPAS-422. L'APG-5918 a semblé être similaire ou plus puissant que le MAK683, un inhibiteur de l'EED en cours de développement clinique, en termes d'activités biochimiques, in vitro et in vivo.

En résumé, les résultats suggèrent l'utilité potentielle de l'APG-5918 dans la thérapie du cancer et il mérite une étude clinique plus approfondie. Développement de l'inhibiteur covalent de KRASG12C APG-1842 pour le traitement des tumeurs solides : Le gène KRAS est fréquemment muté dans les cancers humains, et la mutation KRASG12C se produit dans environ 13% des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) et dans 1 à 3% des cancers colorectaux et autres tumeurs solides. Les inhibiteurs à petite molécule de KRASG12C, AMG510 et MRTX849, ont été étudiés comme options de traitement pour les tumeurs solides présentant la mutation KRAS G12C.